导读：

由中国医学科学院北京协和医院内分泌科黎明教授团队与首都医科大学宣武医院内分泌科高珊教授团队合作完成的一项研究，近日在线发表于国际糖尿病研究领域顶级期刊Diabetes（IF: 9.3)。该研究依托国内随访时间最长的儿童肥胖代谢队列之一——北京儿童青少年代谢综合征（BCAMS）队列，结合儿童期靶向氨基酸代谢组学检测、10年随访及动物干预实验，探索儿童期血浆氨基酸代谢特征与成年期早发糖代谢异常风险的关联。

研究发现，儿童期多种氨基酸水平与10年后新发糖代谢异常风险显著相关。进一步分析及动物实验提示，异亮氨酸或为具备研究潜力的代谢干预靶点，为糖尿病风险的早期识别与生命早期防控提供了新线索。何梦雨、李玉为共同第一作者，黎明教授与高珊教授为共同通讯作者。

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研究背景

研究设计及主要结果

为回答上述问题，研究团队纳入BCAMS队列中947名儿童青少年，根据空腹血糖与胰岛素抵抗状态分组，采用靶向代谢组学检测血浆氨基酸谱，并对其中297名基线空腹血糖正常、随访资料完整的参与者开展10年纵向分析，通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估其青年成年期糖代谢状态（图1）。

图1. 研究设计及主要结果

血糖正常，氨基酸谱已先行改变

与空腹血糖正常且胰岛素敏感的儿童相比，伴有胰岛素抵抗的儿童已表现出多种支链氨基酸和芳香族氨基酸水平升高。其中，异亮氨酸、亮氨酸和酪氨酸的升高尤为突出。这一发现提示，空腹血糖正常并不意味着代谢状态完全正常，氨基酸谱可能提供血糖指标之外的早期风险信息。

十年随访：儿童期氨基酸谱预警成年期糖代谢风险

10年随访发现，儿童期空腹血糖正常但伴有胰岛素抵抗者，青年成年期发生糖代谢异常的风险是胰岛素敏感者的4.3倍。儿童期异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和羟赖氨酸水平与10年远期糖代谢异常风险显著相关。机器学习结果提示，将上述氨基酸信息纳入传统临床指标模型后，可显著改善模型预测效能，提示氨基酸谱具有辅助早期风险分层的潜在价值。

脂肪因子可能发挥重要中介作用

中介分析显示，随访时胰岛素抵抗指标可解释基线氨基酸特征与10年随访时糖代谢异常之间的关联，其中异亮氨酸对应的估计占比最高（42.1%）；而异亮氨酸与胰岛素抵抗之间的关联，约72%可由瘦素水平升高效应解释，约38%可由高分子量脂联素降低效应解释。这提示脂肪组织内分泌功能可能参与其中，为理解氨基酸代谢、脂肪因子失衡及糖代谢紊乱之间的相互关系提供了新的线索。

动物实验：限制异亮氨酸摄入改善肥胖小鼠糖代谢

鉴于儿童期异亮氨酸水平升高是排名靠前的风险因素，团队进一步在肥胖小鼠中开展膳食异亮氨酸干预实验。与正常异亮氨酸高脂饮食组相比，接受异亮氨酸限制饮食的小鼠在干预6周后体重约低25%，循环瘦素水平约低50%，葡萄糖耐量和胰岛素耐量均得到改善。这一结果为异亮氨酸作为潜在代谢干预靶点提供了实验支持，也为进一步研究氨基酸调控在肥胖、胰岛素抵抗及相关代谢疾病中的作用提供了线索。

该研究将儿童期氨基酸代谢特征与10年后的糖代谢结局相关联，提示早发糖尿病风险的识别可以前移至生命早期血糖升高之前。通过整合长期人群随访、氨基酸代谢组学与动物干预实验，该研究为儿童青少年糖代谢风险的早期分层提供了新的候选标志物，也为围绕异亮氨酸开展后续机制与干预研究提供了依据。本研究得到国家自然科学基金、中央高水平医院临床研究专项等基金支持。

通讯作者简介

北京协和医院内分泌科研究员、教授、博导及博士后合作导师

美国宾夕法尼亚大学visiting scientist

主要研究方向为肥胖、糖尿病的发生机制及新标志物

主持国自然基金和中央高水平医院临床研究重点项目等课题，研究成果入选2016年首都十大疾病科技攻关创新型进展、2019年第二届首都转化医学创新大赛优秀项目以及2023年度首都前沿学术成果

先后荣获2021年度北京市科技进步二等奖以及2022年度中华医学科技三等奖等省部级成果奖

首都医科大学宣武医院内分泌科主任医师、教授、博士生导师

美国宾夕法尼亚大学费城儿童医院、香港中文大学威尔士亲王医院访问学者

中国妇幼健康研究会常务理事兼妇女儿童肥胖控制专委员会第一、第二届主任委员；北京健康教育协会药食同源治未病专委会主任委员；中国中西医结合学会内分泌专业委员会委员；北京医学会糖尿病分会委员

获“北京市科学技术进步奖二等奖”等科技奖励5项；牵头制定第一版、第二版《中国儿童肥胖的评估、治疗和预防指南》等指南、共识、标准7部，研究成果多次获CCTV采访报道

第一作者简介

何梦雨

北京协和医院内分泌科在读博士研究生

李玉

北京协和医院内分泌科研究生

现就职中山大学附属第一医院