患者基本信息

患者女性，31岁，因“发现血糖升高14年”入院。患者14年前因下肢疖痈外院就诊输液治疗时出现腹痛、呕吐、昏迷，测末梢血糖高，血气分析提示酸中毒，HbA1c 15.2%，诊断为“糖尿病酮症酸中毒，1型糖尿病”，予胰岛素强化治疗（门冬胰岛素注射液三餐前10U-8U-8U联合甘精胰岛素睡前14U），治疗期间出现低血糖（具体不详）。后患者改用门冬胰岛素30早餐前22U皮下注射，阿卡波糖片50mg早餐时服用，仍频发低血糖，多发生于清晨。为进一步调整治疗方案及筛查并发症于我院门诊就诊，拟“糖尿病”收住入院。

既往史及生长发育史

1年前患者门诊眼底照相提示糖尿病视网膜病变1期、甲状腺结节、慢性非萎缩性胃炎病史，无胰腺炎及胰腺手术病史。患者系第一胎第一产，足月顺产，出生体重3.8kg，无出生低血糖，母乳喂养，生长发育与同龄人相当，母亲妊娠期未发现糖尿病。

月经史及婚育史

13岁来月经，周期4～6天/24～27天。未婚未育。

家族史

患者母亲、舅舅、外婆及舅祖父均有糖尿病。先证者母亲出生体重不详，BMI 22.86kg/m2，47岁确诊糖尿病，不规律口服格列齐特缓释片降糖，平素空腹血糖控制在5mmol/L左右，餐后2小时血糖未规律监测。先证者舅舅60岁确诊糖尿病，具体治疗及血糖控制情况不详。先证者外婆70岁确诊糖尿病，同年因心血管事件去世。先证者舅祖父糖尿病起病年龄不详，因心血管事件去世。

体格检查

血压121/85mmHg，身高160cm，体重60kg，BMI 23.4kg/m2，腰围70cm，臀围90cm，腰臀比0.78。无腹型肥胖，无黑棘皮征，心肺腹查体未见异常，双下肢无水肿。

辅助检查

1、常规检查：入院后完善相关检查：FBG 4.6mmol/L，餐后2小时血糖7.9mmol/L；空腹C肽144.1pmol/L，餐后2小时C肽502.3pmol/L；HbA1c 6.5%；胰岛自身抗体均阴性；TG 0.32mmol/l，LDL 2.41mmol/L，肝肾功能无异常；眼底照相示糖尿病视网膜病变Ⅱ期；尿微量白蛋白/肌酐7.0mg/g；ABI、颈动脉超声、心脏彩超、肌电图正常；SUDOSCAN示考虑不对称的外周自主神经病变；胰腺增强CT提示胰腺体尾部缺如，胰腺成球状（图1）。72小时动态血糖监测（门冬胰岛素注射液三餐前各10U-8U-8U联合甘精胰岛素睡前14U）血糖波动在2.5～14.2mmol/L，平均值6mmol/L，标准差2.7mmol/L，变异系数44.2%，平均葡萄糖波动幅度（MAGE）为5.8mmol/L。午夜至凌晨（23：00～6：00）反复出现低血糖，≤3.9mmol/L及≤2.8mmol/L的时间（百分比）分别为15小时05分（21%），00小时55分（1%）。

图1. 胰腺增强CT

2、基因检测及家系验证：根据MODY可能性分析计算器测算，患者的MODY阳性可能性为49.4%，建议患者行基因检测。通过测序分析：位于第20号染色体的HNF4A基因第6外显子编码区（NM_000457）产生突变c.671C＞A（编码区第671号核苷酸由胞嘧啶变异为腺嘌呤），导致氨基酸改变p.A224D（第224号氨基酸由丙氨酸变异为天冬氨酸），为错义突变。该突变在正常人群数据库中的频率为0，为低频变异；生物信息学蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen2、REVEL分别预测均为有害；HGMD数据库未有该位点的相关性报道；患者母亲存在相同突变。

诊疗经过

结合患者症状、体征及辅助检查，修正诊断为“HNF4AMODY合并背侧胰腺发育不全”。予停用胰岛素，调整降糖方案为格列齐特缓释片从15mg qd逐渐滴定至45mg qd。复查动态血糖监测（格列齐特缓释片45mg qd）：血糖波动在3.7～7.3mmol/L，平均值5.2mmol/L，标准差0.7mmol/L，变异系数14.1%，最高值、最低值分别为7.3mmol/L、3.7mmol/L，平均葡萄糖波动幅度（MAGE）为1.8mmol/L，≤3.9mmol/L及≤2.8mmol/L的时间（百分比）分别为02小时00分（4%），00小时00分（0%）。

患者出院后监测餐后血糖偏高，治疗调整为格列齐特缓释片60mg tid＋阿卡波糖片50mg tid。1年后入院随访，自诉血糖控制可，未发生低血糖，查HbA1c 6.4%，复查胰岛功能提示空腹C肽411pmol/L，餐后2小时C肽1008pmol/L。

病例讨论

本例为青年女性患者，存在多代糖尿病阳性家族史，17岁时在下肢皮肤感染的应激诱因下以糖尿病酮症酸中毒（DKA）急性起病，外院初步诊断为1型糖尿病，此后先后采用基础-餐时四针胰岛素及预混胰岛素方案干预。但长期胰岛素治疗期间患者血糖变异显著，反复出现清晨低血糖，无法实现血糖平稳控制。转入本院后完善胰岛功能评估，结果提示患者并未出现1型糖尿病特征性的胰岛β细胞完全衰竭表现，胰岛自身抗体全部阴性，与经典1型糖尿病临床病程存在明显出入，由此对原有糖尿病分型产生质疑。为厘清糖尿病分型，结合MODY可能性计算器风险评估结果，进一步开展基因检测，最终确诊为HNF4AMODY，即MODY1型。

典型MODY疾病谱以胰岛β细胞功能轻度损伤为主要特征，疾病自然病程中自发性酮症、DKA发生率整体偏低，因此临床医师一旦遇到青少年DKA起病的糖尿病患者，思维上更倾向于1型糖尿病的诊断，这也是MODY极易被误诊的重要原因。但现有文献已证实，MODY并非绝对不会发生DKA，当机体处于感染、创伤等应激状态时，应激激素大量分泌，可加重β细胞功能负荷，诱发DKA[1]。本例患者DKA发作前存在下肢疖痈皮肤感染，作为强应激因素，是促使其发生DKA的关键诱因，该情况也提示临床，DKA仅为一种代谢急性紊乱状态，不能直接作为判定1型糖尿病的金标准，需要结合家族史、胰岛自身抗体、β细胞储备功能综合判断，避免单一代谢事件造成分型误判。

本病例存在两处突出的临床特殊性。第一，基因检测检出患者HNF4A基因c.671C＞A（p.A224D）错义突变，家系验证显示其母亲携带完全相同的变异。该变异在普通人群数据库中等位基因频率为0，属于极罕见低频变异，HGMD数据库中暂无该位点致病相关报道；SIFT、PolyPhen2、REVEL多款主流生物信息学预测工具均将该变异判定为有害变异，结合常染色体显性遗传的家系共分离特点，高度支持该新型错义突变为本例MODY1的致病突变，丰富了HNF4A基因的致病变异谱，具备一定临床参考价值。第二，患者胰腺增强CT证实合并背侧胰腺发育不全（agenesis of the dorsal pancreas，ADP），属于先天性胰腺发育畸形。背侧胰腺来源于胚胎背侧胰芽，发育缺陷可造成胰腺颈、体、尾部缺如，多数患者无特异性临床表现，诊断高度依赖影像学，典型影像表现为仅残存胰腺头部，胰头形态可增大、正常或缩小。该疾病整体罕见，国内人群报道病例数有限。现有研究提示ADP致病候选基因主要包括PDX1、PTF1A、GATA4、GATA6、HNF1A、HNF1B等，上述基因参与胰腺器官发生与分化调控[2]。截至目前，国内外尚无HNF4A基因突变直接导致ADP的文献报道，据此推测本例患者的胰腺先天畸形，并不直接由HNF4AMODY致病突变引起。本研究已对上述已知ADP候选基因完成筛查，未检出致病性变异，提示患者胰腺发育缺陷可能来源于尚未覆盖的其他致病位点，理论上需要通过全外显子测序甚至全基因组测序进一步挖掘潜在变异。但经充分告知检测意义、局限性及伦理相关事项后，患者拒绝进一步基因检测，故未开展更深层次测序。同时患者母亲未完善胰腺CT影像学评估，无法明确其是否同样存在ADP，因此也不能判断该胰腺畸形是否在家系内共分离。

在治疗层面，本例患者病程长达14年，叠加ADP的先天病理基础，入院时检测提示胰岛功能较普通初发HNF4AMODY患者明显下降，但β细胞并未完全耗竭。普通HNF4AMODY患者以胰岛功能轻度减退为主，本例胰岛储备偏低，考虑与胰腺解剖缺失造成β细胞总量下降直接相关。HNF4A-MODY患者普遍对磺脲类降糖药物敏感，这也是该亚型区别于1型糖尿病的重要治疗特征。本例停用胰岛素，选择格列齐特缓释片联合阿卡波糖治疗后，HbA1c实现达标，动态血糖监测提示血糖变异系数显著下降，低血糖发作频次明显减少，血糖稳定性得到大幅改善。1年随访资料显示，患者无低血糖事件，HbA1c维持理想水平，胰岛C肽水平较入院时有所回升。但应当意识到，患者同时存在胰腺先天发育缺陷，β细胞储备基础偏弱，随着病程进展仍存在胰岛功能进行性下降风险，因此仍需长期规律随访，动态评估胰岛β细胞储备、慢性并发症进展，及时调整降糖方案。

以上病例由广东医科大学附属医院骆梓恒医生整理供稿

参考文献：[1] Narasimhegowda M, Nagarajappa VH, Palany R. A case series of maturity-onset diabetes of the young highlighting atypical presentations and the implications of genetic diagnosis.Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230239.[2] Guo M, Xu Q, Yu X, Yang Q, Shao S. Association of Agenesis of the Dorsal Pancreas WithHNF1B Heterozygote Mutation: A Case Report. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:640006.

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