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[ADA2012]深度对话吡格列酮的获益&风险
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作者:国际糖尿病网 2012/8/20 9:42:00    加入收藏
内容概要:《国际糖尿病》于会议现场就吡格列酮治疗的获益与风险对多位专家进行了采访,以期与广大读者分享他们的真知灼见。来自ADA 2012的声音,请您聆听……

  吡格列酮在T2DM治疗中的地位
  Prof. DeFronzo:在T2DM的八个病理生理机制中,吡格列酮能纠正其中的四个:改善肌肉的胰岛素敏感性、改善肝脏的胰岛素敏感性、改善脂肪细胞的胰岛素敏感性并抑制脂解作用、保护β细胞功能。鉴于上述四方面的作用,吡格列酮确实是一个非常好的T2DM治疗药物。从2000年吡格列酮上市以来,我一直把它作为T2DM的一线治疗药物。
  陈名道教授:尽管TZD类药物往往被称为三线药物,但我认为可以将TZD类药物更早地与二甲双胍或磺脲类药物联用,而不必等到T2DM后期才加用。同样地,TZD类药物也可以与胰岛素联用以增加患者的胰岛素敏感性,从而更快、更为平稳地控制血糖。
  李光伟教授:我认为TZD类药物是非常重要的一类降糖药物。大约70%~80%的中国T2DM患者存在胰岛素抵抗,因此临床上单独应用磺脲或胰岛素时通常需要非常大的剂量,这将引起高胰岛素血症进而增加患者的心血管风险。从这个意义上说,TZD与磺脲联用或在某些情况下与胰岛素联用将有助于避免高胰岛素血症的发生。
  高鑫教授:TZD类药物在中国上市之前,我们只有二甲双胍这一个胰岛素增敏剂。吡格列酮的出现拓宽了T2DM治疗药物的选择,尤其是对于超重或肥胖的T2DM患者。而且,2010年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示,吡格列酮能够逆转非酒精性脂肪性肝炎(NASH),它能减少受试者肝脏脂肪的含量,进而改善其代谢指标与胰岛素敏感性,这一效应对于T2DM的管理很有意义。
  Prof. Schernthaner:我认为吡格列酮仍然是一个有意义的药物,问题在于我们需要选择适合应用吡格列酮的患者。可能并非每位患者都适合应用吡格列酮,但是对于已有卒中、心梗和急性冠脉综合征的T2DM患者,吡格列酮是相对最为理想的选择。
  吡格列酮不增加膀胱癌发生风险
  Prof. DeFronzo:台湾以及亚洲以外的研究发现,吡格列酮并未显著增加膀胱癌的发病率。在本届ADA上公布的Kaiser数据的最终随访结果显示,吡格列酮治疗导致膀胱癌的风险比为0.98。以往4年和5年的随访结果表明,吡格列酮在每10 000例糖尿病患者中增加3例膀胱癌发生,可见例数相当少;相比之下,PROactive研究提示吡格列酮使心梗、卒中和死亡的绝对风险减少2.5%~3%,3%相当于每10 000例中减少了300例。因此,我从未担心过吡格列酮的膀胱癌问题,因为其获益远远超过了风险。
  另外,我认为一味地关注膀胱癌是不公平的。当我们着眼于乳腺癌、肝癌等癌症时,吡格列酮确实可以减少这些癌症的发生,风险比低于1.0。为什么我们要忽略这些常见的癌症而仅针对膀胱癌这一罕见的癌症呢?
  陈名道教授:英国的研究和其他研究均显示,吡格列酮治疗并不增加膀胱癌发生风险,经过更长时间的观察,这些研究发现吡格列酮甚至还能减少膀胱癌的发生。在台湾研究中,所有受试者都是中国人,因此与大陆人群具有可比性。该研究并未发现吡格列酮增加膀胱癌的发生风险,甚至连增加的趋势都没有,这提示临床医师在处方吡格列酮时不必担心膀胱癌的问题。
  李光伟教授:肥胖人群发生癌症的几率增加,肥胖的糖尿病患者易患癌症。接受胰岛素治疗的糖尿病患者发生癌症的风险增加,所有这些事实都指向一个问题,那就是高胰岛素血症与癌症发生相关。因此,理论上说,任何能够改善高胰岛素血症的药物可能都有益于癌症的预防。
  Prof. Nissen:我不认为吡格列酮会增加膀胱癌的发生风险,因为得出这一结论的几项研究统计学效力较弱,结论并不可靠,而且其中一些研究的结果相互矛盾。本届ADA年会上公布的Kaiser数据库长期分析结果显示,吡格列酮导致膀胱癌的风险比是0.98,这基本上是一个中性的结果。我认为,吡格列酮的这一争议目前尚无定论,然而,即便吡格列酮真的会引起膀胱癌,其发生率也是很低的,与它的心血管获益相比算不上什么大问题。
  Prof. Schernthaner:吡格列酮与膀胱癌风险的关系尚不明确,最新的研究证据即Kaiser数据库分析并未显示吡格列酮能够增加膀胱癌的发生风险,而且膀胱癌并不是常见的癌症。目前至少已经有五六篇质量非常高的论文(已发表或即将发表)提示我们,总体而言应用TZD类药物(尤其是吡格列酮)可以预防T2DM患者发生其他几种更为常见的癌症。
  吡格列酮的心血管获益
  李光伟教授:鉴于高胰岛素血症会导致高脂血症与高血压,因此吡格列酮改善胰岛素敏感性的效应有助于降低血压并使血脂水平恢复正常。这一点对很有意义,因为糖尿病患者往往合并高脂血症和高血压。
  我刚刚完成了一项动物实验,其结果尚未发表。该实验发现,吡格列酮能够增加肾脏的尿钠排泄,这对避免水潴留非常有益。对于合并高血压的糖尿病患者而言,吡格列酮的这一效应可能有助于血压控制。另外,由于胰岛素会增加钠的吸收,导致水潴留,所以如果TZD类药物能够在改善胰岛素敏感性的同时减少胰岛素的用量,那么患者的血压就会得到更好的控制从而获益更多。
  Prof. Schernthaner:吡格列酮不增加心血管事件发生风险。PROactive研究虽然显示吡格列酮增加心衰风险,但心衰风险的增加与死亡率增加之间并不相关,这很可能是由于吡格列酮相关的心衰与经典的心衰有所不同。对此,有几项研究同样发现,TZD类药物对患者的心功能并无不利影响,甚至还能改善其心功能。
  吡格列酮 vs. 罗格列酮:应区别对待
  Prof. Nissen:我认为吡格列酮和罗格列酮并不相同。在本届ADA年会上,我提出了两者甚至不属于同一类药物的观点。我们在《内科学文献》、《新英格兰医学杂志》和JAMA发表的文章中指出,罗格列酮和吡格列酮治疗的心血管转归完全不同——吡格列酮会减少心血管事件的发生,而罗格列酮则增加心血管事件风险。因此,我们应当区别对待罗格列酮和吡格列酮。
  陈名道教授:吡格列酮和罗格列酮虽然属于同一类药物,却调节不同的基因,从而发挥不同的临床效应。例如对脂质的作用,吡格列酮能够降低甘油三酯和LDL-C水平,同时升高HDL-C水平;罗格列酮只增加LDL颗粒大小,但不影响甚至增加甘油三酯水平。
  高鑫教授:吡格列酮是PPARγ受体激动剂,同时也是PPARα受体部分激动剂。在肝脏方面,理论上PPARα被激活后可减少肝脏脂肪含量,PPARγ可以使异位沉积于肝脏的脂肪脂肪组织转运,改善了脂肪分布,从而改善胰岛素敏感性。我们采用核磁共振波谱分析(1H MRS)测定肝脏脂肪含量的方法,在伴有脂肪肝的糖代谢异常的患者中给予吡格列酮15 mg/d治疗16周,结果发现,这些患者的糖代谢状态得到显著改善,同时发现肝脏脂肪含量显著降低。我们验证了这一假说,在临床试验中,发现吡格列酮15 mg/d治疗16周能够显著减少肝脏的脂肪含量,其降改善糖代谢的作用部分通过降低脂肪含量改善肝脏胰岛素抵抗而实现。
  Prof. DeFronzo:吡格列酮和罗格列酮同属于TZD类药物,但这并不意味着它们的作用是完全一致的。例如:①目前有几项研究显示吡格列酮能够逆转或改善NASH,而罗格列酮无此作用。②罗格列酮升高LDL-C和甘油三酯水平,因此罗格列酮具有明确的心血管不良效应;吡格列酮降低甘油三酯水平,且对LDL-C无不利影响,PROactive研究已证实其心血管获益。

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