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更多获益,更少风险
——吡格列酮和伏格列波糖的临床应用
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作者:国际糖尿病网 2012/6/10 11:09:00    加入收藏
内容概要:“我们治疗的是糖尿病,而不仅仅是高血糖”,在这一理念之下,糖尿病治疗药物的疗效与安全性、获益与风险成为临床用药的重要考量因素。在2012年AACE大会期间,由宁光教授和郭晓蕙教授分别担任主席的研讨会着眼于临床广泛应用的TZD类药物和α糖苷酶抑制剂,探讨了其代表药物吡格列酮(艾可拓)和伏格列波糖(倍欣)的临床应用。

  “我们治疗的是糖尿病,而不仅仅是高血糖”,在这一理念之下,糖尿病治疗药物的疗效与安全性、获益与风险成为临床用药的重要考量因素。在2012年AACE大会期间,由宁光教授和郭晓蕙教授分别担任主席的研讨会着眼于临床广泛应用的TZD类药物和α糖苷酶抑制剂,探讨了其代表药物吡格列酮(艾可拓)和伏格列波糖(倍欣)的临床应用。
  2型糖尿病中吡格列酮的使用:获益与风险
  吡格列酮的主要临床获益
  血糖控制  吡格列酮可直接改善2型糖尿病的两大病理生理机制——胰岛素抵抗和β细胞功能,从而持久地控制患者的空腹和餐后血糖,降低HbA1c约1%,同时其低血糖风险很小,与其他所有降糖药物联用时获益叠加。
  心血管获益  吡格列酮是唯一经前瞻性临床试验证实具有心血管安全性的降糖药物。PROactive研究纳入5238例合并大血管疾病的2型糖尿病患者,结果显示,在现有心血管药物治疗的基础上,吡格列酮治疗3年进一步减少患者的心血管事件,与安慰剂相比主要复合终点事件(全因死亡、非致死性心梗、卒中、急性冠脉综合征、心脏介入等)减少10%,其中无论是首次事件数(514起vs. 572起)还是总事件数(803起vs. 900起)均有减少;主要次级复合终点事件(全因死亡、非致死性心梗、卒中)则减少16%。
  此外,CHICAGO研究和PERISCOPE研究分别以颈动脉内膜中层厚度(CIMT)和冠脉血管内超声(IVUS)作为替代终点,同样证实了吡格列酮的心血管获益。作为证据等级最高的荟萃分析,2006年与2010年的荟萃分析进一步巩固了吡格列酮的心血管获益——吡格列酮使心肌缺血、心梗、卒中等心血管事件的发生风险下降约20%(表1)。


  吡格列酮可能的风险
  膀胱癌  体外研究显示,膀胱癌细胞在吡格列酮暴露下其增殖水平降低且(或)分化加快。动物实验显示,吡格列酮致癌作用仅见于单性别、单种属、单器官、单细胞,除在雄性大鼠膀胱外无恶性肿瘤发生。在临床背景下,吡格列酮与膀胱癌的关系要复杂得多。这是因为糖尿病本身就与一些癌症(包括膀胱癌)风险的增加有关。而且,研究结果会受到一些混杂因素的干扰,如事件数太少、吸烟、血糖控制、糖尿病病程、年龄等。
  2011年发表于Diabetes Care的KPNC研究第三次中期分析(观察6年后)表明,曾经使用过吡格列酮这一点总体而言不会升高膀胱癌发生风险,其中从未使用过吡格列酮的患者其膀胱癌发生率为7/10 000 患者年,所有曾使用吡格列酮的患者为8/10 000 患者年。新近发表于Diabetologia的台湾人群研究也显示,各种降糖药物治疗与膀胱癌之间未见显著相关关系,其中422例吡格列酮使用者中没有1例发生膀胱癌。
  基于现有的证据,欧盟医药局(EMA)发布声明指出,使用其他治疗无法达到理想控制的糖尿病患者使用吡格列酮可以获益。医师应谨慎选择合适的患者并且监测他们对该治疗的反应。对于治疗有效的患者,吡格列酮的获益大于风险。
  充血性心力衰竭  目前尚无证据显示这一效应能导致心脏结构与功能的改变,因此可能并无心脏毒性。而且,PROactive数据显示,与对照组相比,这一风险并未带来死亡率的增加。对于吡格列酮与胰岛素联用时心衰风险增加这一问题,武田公司将在欧洲数据库内进一步将其量化。
  骨折  吡格列酮不会增加男性骨折风险;吡格列酮组每100例女性平均年发生骨折1.9次,对照组则为1.1次;骨折部位与罗格列酮相似(四肢远端);在使用吡格列酮的女性患者中,平均每125例患者年可能增加1例骨折事件。
  小结
  糖尿病患者 75% 死于大血管事件,而吡格列酮的心血管获益已得到大量循证支持,也在全球过去10年超过2000万患者年的临床实践中得到了验证。总体而言,选择合适的患者,吡格列酮的获益风险比是正向的。

  宁光教授在会议现场接受《国际糖尿病》专访时指出,吡格列酮和罗格列酮虽然同属TZD类药物,但两者的心血管效应存在很大差别。首先,吡格列酮能够降低2型糖尿病患者的血脂,而罗格列酮却升高甘油三酯和低密度脂蛋白;其次,罗格列酮的肾脏PPAR-r激动效应更为明显从而带来更为严重的体液潴留,这可能是其心衰风险更大的原因。因此,现有证据表明,吡格列酮具有心血管获益,其心血管方面的表现不同于其他TZD。
  降低餐后血糖的优选:伏格列波糖
  降糖及降糖外的获益
  控制餐后血糖  伏格列波糖无论是单药治疗还是联合治疗均可达到理想的餐后血糖控制,使HbA1c下降达1%。日本学者进行的交叉试验和转换试验均证实,伏格列波糖0.2 mg与阿卡波糖100 mg的降糖疗效一致。Yazawa等进行的头对头研究则显示,伏格列波糖0.3 mg较阿卡波糖100 mg起效更快、更强,与基线相比有统计学意义的HbA1c下降在阿卡波糖组出现于治疗后12周,而伏格列波糖在第8周即出现(图1)。
 

  


  延缓2型糖尿病进展  2009年发表于Lancet的VICTORY研究入选1780例IGT患者,随机分组给予伏格列波糖0.2 mg tid或安慰剂,观察时间为144周(3年)以上,结果显示,与安慰剂相比,伏格列波糖使IGT进展为2型糖尿病的风险下降40.5%(P=0.0014)。研究结束时,伏格列波糖组有更多的IGT患者血糖转为正常(81.7% vs. 58.6%,P<0.001)。
  将VICTORY研究和STOP-NIDDM研究相比较发现,在延缓IGT进展为2型糖尿病方面,伏格列波糖常规剂量0.2 mg tid较阿卡波糖最大剂量100 mg tid更有优势,在随访时间相似的情况下(3.5年 vs. 3.3年),每年糖尿病发生率的下降程度在两组分别为40.5%和25%。而且,STOP-NIDDM研究对象的年龄为40~70岁,VICTORY为30~70岁,因此VICTORY研究结果的适用范围更广泛。此外,与STOP-NIDDM研究对象主要为欧洲人群不同,VICTORY研究对象主要为亚洲人群,因此更贴近我们的临床情况,提示伏格列波糖在亚洲人群可以显著延缓IGT进展。
  胃肠道耐受性更好  与阿卡波糖相比,伏格列波糖的消化道耐受性更好,这源于其高选择性地抑制碳水化合物消化的最后一个环节(双糖向单糖的水解),从而避免了更多的大分子多糖被大肠内的细菌分解而产气。另外,伏格列波糖使糖的消化吸收过程延长,这一有别于阿卡波糖的特点一方面使餐后血糖不会快速升高,另一方面使糖分被全部吸收,从而避免了未被吸收的糖分大量到达大肠造成腹泻和腹胀。2002年Vichayanrat等发表的研究显示,伏格列波糖0.2 mg tid和阿卡波糖100 mg tid的降糖疗效一致,同时伏格列波糖组消化道不良反应更少(图2)。
  肾脏安全性更高  在治疗剂量(0.2mg tid或0.3 mg tid)下,伏格列波糖几乎完全由肠道排出而不吸收入血,因此不产生药物蓄积也不会增加肾脏负担,肾功能不全患者应用无需调整剂量。
  小结
  在2010版《中国2型糖尿病防治指南》中,α糖苷酶抑制剂被推荐为一线药物,其中伏格列波糖在有效降低餐后血糖的同时,不良反应更少,患者的耐受性更好。而且,伏格列波糖在治疗剂量下不吸收入血从而具有更高的安全性。这些特点使得伏格列波糖成为降低餐后血糖的优选。

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