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巅峰对话:Banting获奖者和肖新华教授畅谈ADA学术热点,共议糖尿病治疗现状和未来
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作者:国际糖尿病网 2021/8/16 15:00:00    加入收藏
内容概要:

编者按:

 
2021年6月25~29日,备受关注的第81届美国糖尿病协会(ADA)年会以线上形式隆重召开,作为糖尿病领域全球最大的学术盛宴,本次ADA年会一如往昔,分享糖尿病领域的最新研究进展以及糖尿病诊断和治疗的临床经验,共同探讨未来糖尿病治疗的新方法。为此,《国际糖尿病》特邀2021年Banting科学成就奖的获得者哥本哈根大学的Jens Juul Holst教授和北京协和医院的肖新华教授对本次大会的热点话题进行解读。
 
ADA大会中最感兴趣的话题
 
美国糖尿病协会(ADA)年会为全球糖尿病领域基础、临床以及护理方面的学术盛宴,每年都会集中展示糖尿病领域的新技术、新理念、新方法。已经连续40年参加ADA年会的Jens Juul Holst教授在采访中提到:“像往常一样,今年ADA大会内容依旧非常丰富,多到来不及学习、思考和吸收,当然最有兴趣的还是我自己讲的那个内容”。
 
肖新华教授则认为:“每年的重磅大奖——Banting科学成就奖花落谁家,是大会最受关注的亮点。今年这个大奖给到了Holst教授,表彰他将近40多年对GLP-1的研究历程,也是实至名归。除此之外,有关饮食、肠道菌群、生物钟及特殊类型糖尿病的诊断和治疗,都是临床医生非常关注的内容。”
 
GLP-1未来的研究方向在哪里?
 
Jens Juul Holst教授是肠促胰素相关研究的奠基者之一,在肠促胰素领域做了很多开创性的贡献,也因此获得了今年的Banting科学成就奖,在本届ADA大会上Holst教授就胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的发现历程、作用片段及其降糖机制等做了详细的阐述。
 
关于GLP-1未来的研究方向,Holst教授说:“我们至今关于GLP-1对心血管、肾脏的影响仍知之甚少,目前研究显示,血管内皮细胞上似乎也存在GLP-1受体,这也许能解释GLP-1在心血管系统中的保护作用。除此之外,GLP-1的多重效应(如:抑制食欲、抗炎等)和含GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)在内的多重激动剂都是未来探索研究的热点。”
 
肖教授说:“Holst教授一直致力于GLP-1的研究,其对胰腺的葡萄糖依赖性降糖作用机制已经研究相当透彻,但Holst教授认为目前GLP-1对心血管、肾脏保护作用的机制仍有很多方面需要探索。另外减重也是其一直研究的兴趣和方向。目前,Holst教授团队正致力于研究代谢手术后体重减轻和糖尿病缓解的机制,包括术后GLP-1升高在其中的关键作用,希望未来涌现更多新的药物替代手术治疗,起到缓解糖尿病和肥胖的作用。”
 
临床上GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂如何选择应用?
 
心血管疾病(CVD)是糖尿病患者主要死亡原因,全球糖尿病肾病的发生率也在逐年上升,几乎40%的2型糖尿病(T2DM)患者伴有慢性肾脏疾病(CKD),进行透析的T2DM患者5年生存率仅有40%,给患者带来了巨大的身体和经济负担。SGLT2抑制剂(SGLT2i)已有研究证实具有心脏和肾脏方面的双重保护作用。GLP-1RA的心脏保护作用已经得到证实,但是肾脏保护作用还没有确切的证据。临床中对于有CVD、CKD的T2DM患者如何选择这两类药物,也是临床医生普遍关心的话题。
 
Holst教授提到:“临床上,要想应用好SGLT-2i和GLP-1RA这两类药物,深入理解其作用机制非常重要。GLP-1RA对心血管系统的保护作用可能需要1~2年才能看到,所以需要提前、长期用药。且因临床上GLP-1RA可加快心率,虽然仅增加平均2~5bpm,因此不考虑用于治疗急性心衰,但是长期应用GLP-1RA会在一定程度上降低心衰发生风险和心血管疾病风险,对心血管疾病的预防和治疗都具有长期的意义。相反,SGLT-2i降低容量的机制使其治疗后可以起到立竿见影的效果,可以用来治疗心衰。”
 
肖教授的观点与Holst教授基本一致,他认为,相比GLP-1RA而言,SGLT-2i获益更早,特别是在心衰、CKD方面的获益证据更充分,GLP-1RA则在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)方面的获益更显著,获益所需要的时间也要比SGLT 2i更长一些。如果患者属于ASCVD高风险人群或者已确诊有ASCVD,可以选择GLP-1RA或SGLT2i。但是如果患者伴有CKD、心衰,现有指南优先推荐的是SGLT2i;合并CKD的T2DM患者,如不能使用SGLT2i 可考虑选用GLP-1RA。目前GLP-1RA也有CKD和心衰研究正在进行,相信不久的将来GLP-1RA会有更多证据呈现。
 
非常有意思的是,Holst教授和肖教授都不约而同提及了这两类药物的联合应用,他们对此的观点也基本一致,认为这两类药物作用机制不同,符合联合用药的原则,但是联合应用是否会带来叠加效应还需要进一步证实。
 
比较四种不同作用机制的降糖药物,GRADE研究的临床意义何在?
 
在这次ADA年会上,还公布了一项新的研究结果——GRADE研究,该研究由美国哈佛医学院糖尿病及临床研究中心主任David Nathan教授牵头,是一项在美国36家中心进行的随机对照临床试验,旨在比较二甲双胍基线用药的基础上联合四种不同作用机制降糖药物(GLP-1RA利拉鲁肽、磺脲类格列美脲、DPP4i西格列汀和基础胰岛素甘精胰岛素)的有效性及安全性。主要结局指标为二联治疗首次发生HbA1c≥7%的时间(图1)。
 
 
图1.GRADE研究的结局指标和治疗方案
 
结果显示,在开始治疗后的三个月内,各组患者HbA1c水平都明显下降,但是随着时间的进展,各组患者HbA1c水平又逐渐升高,最终平均71%的患者HbA1c水平超过了7%(随访4年),其中西格列汀组患者比例最高(77%),格列美脲组其次(72%),甘精胰岛素组和利拉鲁肽组水平相当(67% vs. 68%)。
 
在各组治疗后HbA1c≥7%所需时间方面,利拉鲁肽组时间最长,平均882天,比甘精胰岛素组多21天,比格列美脲组多72天,比西格列汀组多185天。(图2)
 
在心血管获益方面,GRADE研究显示,利拉鲁肽组的心血管疾病的发生率最低,甘精胰岛素组为7.6%,格列美脲组为8.0%,西格列汀组为8.6%,而利拉鲁肽组只有5.8%(P=0.048)。
 
关于GRADE研究的结果,Holst教授评论到:“GRADE研究结果展示了GLP-1RA的心血管保护作用,这是很激动人心的事情,这项研究随访时间长,研究设计也很符合临床实际。”
 
肖新华教授认为:“GRADE研究的主要结果是希望明确二甲双胍治疗不达标后,在二甲双胍基础上哪一种二联药物是合适的选择。结果我们看到,在二甲双胍治疗控制不理想的情况下,联合GLP-1RA利拉鲁肽,维持血糖达标的时间最长,低血糖的发生率也最少。另外,GLP-1RA还有降低体重、降脂、降压等方面的获益以及心血管获益的趋势。联合磺脲类药物或基础胰岛素药物在维持血糖达标的时间也较长,但是其低血糖和体重增加的风险都较高。联合DPP4i组虽然低血糖发生率不高,也有体重方面的获益,但是其维持血糖达标的时间最短,且在起始糖化水平较高的情况下很早就出现联合用药失效的情况。由此可见,二甲双胍联合GLP-1RA的综合获益最大。”
 
 
图2. GRADE研究的主要研究结果
 
具有心血管保护作用的降糖药物使用率低,如何改变现状?
 
本次ADA年会再次公布了一些CAPTURE研究的事后分析。CAPTURE研究是一项全球性的横断面研究,收集13个国家9800多例T2DM患者的数据,结果显示SGLT2i和GLP-1RA这两类新型降糖药的使用率较低,其使用情况与是否合并CVD疾病无关,尤其是在病程较短的年轻患者中使用率也极低,这与最近指南推荐的在CVD以及CV高风险人群中的应用是相背离的。CAPTURE研究显示,在患有CVD的T2DM患者中,仅有不到1/4的患者使用具有心血管保护作用的降糖药物。CAPTURE中国亚组研究显示,T2DM患者中33.9%患有CVD(全球为34.8%),而其中约95%为ASCVD,ASCVD患者中仅有1.5%处方GLP-1RA,5.4%处方SGLT2i。
 
关于造成这种现象的原因,Holst教授说:“价格较高是影响SGLT-2i和GLP-1RA使用率低的共同原因,SGLT2i导致的生殖器感染虽不严重,但患者也难以接受。相比SGLT2i来说,我对GLP-1RA的临床应用了解的更多,过去我们低估了注射剂对药物临床应用的影响,相比口服药物而言,医生和患者都不太愿意使用注射剂,这或许是造成GLP-1临床使用率低的原因,如果GLP-1RA改成口服片剂,其临床使用率可能会更高。”
 
2020年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐,合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者,不论其HbA1c是否达标,只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i。(推荐级别为A)。肖教授说:“目前GLP-1RA和SGLT-2i在中国的使用率非常低,这与指南推荐的原则是相违背的,是值得我们深思和重视的问题,因为糖尿病治疗的目的是减少并发症,特别是心血管并发症。只有对糖尿病的心血管多重危险因素进行有效干预,使用对心血管有确切获益的药物,才能大大减少T2DM患者的心血管死亡风险,提高患者的生活质量。要达到这一目的,还需要加强对糖尿病患者进行健康宣教,把最新的知识、理念传递给患者。”
 
 
GLA:降糖药物
 
图3.患者不论是否伴有CVD,其SGLT-2i和GLP-1RA的使用率均不高
 
小结
 
精彩纷呈的第81届美国糖尿病协会(ADA)年会已经落下帷幕,会后有幸采访到Banting科学成就奖获得者Jens Juul Holst教授和北京协和医院的肖新华教授对部分重点和热点话题从中西方的不同侧重点进行点评。关于具有心血管保护作用降糖药物的临床应用方面,两位教授均提出,随着循证证据的积累,已有研究证实SGLT2i具有心脏和肾脏方面的双重保护作用,GLP-1RA的心脏保护作用也已经得到证实,但是这两类药物的临床使用率均不高,未来还需要加强健康宣教,提高这两类药物的临床使用率,减少糖尿病的致死、致残风险。
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