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ADA2021 | 研究速递:卡格列净治疗多囊卵巢综合征非劣效于二甲双胍
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作者:国际糖尿病网 2021/8/12 16:03:00    加入收藏
内容概要:多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性的常见生殖内分泌代谢性疾病,难以治愈但可有效控制,如二甲双胍是目前公认的治疗药物之一。
编者按:多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性的常见生殖内分泌代谢性疾病,难以治愈但可有效控制,如二甲双胍是目前公认的治疗药物之一。好消息来了——ADA2021上发表的一项最新中国研究发现,新型降糖药卡格列净对PCOS的疗效非劣效于二甲双胍[1]。SGLT2抑制剂有可能成为PCOS的治疗新选择吗?本刊特邀主要研究者之一、同济大学附属第十人民医院曲伸教授进行详细解读。
研究概况
 
研究背景及目的
 
PCOS是临床常见内分泌疾病,以高雄激素血症、无排卵和多囊卵巢为主要特征。患者通常伴发胰岛素抵抗及其他代谢异常问题,日后发展为2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征等远期并发症的风险显著增加。
 
SGLT2抑制剂卡格列净主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄来发挥降糖作用。此外,SGLT2抑制剂还具有减重、改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢、保护心血管系统等多重获益,有可能对PCOS患者有益。然而,目前关于SGLT2抑制剂在PCOS患者中安全性和有效性的数据很少。
 
本研究旨在评估卡格列净治疗PCOS伴胰岛素抵抗患者的安全性和疗效,并假设卡格列净非劣效于二甲双胍。
 
研究方法
 
研究设计为单中心、前瞻性、随机、开放标签、非劣效性试验,研究人群来自2019年7月至2021年4月就诊于上海市第十人民医院内分泌科的PCOS患者。研究共纳入68例年龄18~45岁伴胰岛素抵抗的PCOS患者,随机分为卡格列净100 mg/d组(n=33)和二甲双胍1500~2000 mg/d组(n=35),治疗12周。
 
主要疗效指标为12周治疗后胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的变化;次要疗效指标包括人体测量学、身体构成(体脂率等)、月经周期、性激素和代谢指标的变化。胰岛素抵抗定义为HOMA-IR评分≥2.5。
 
主要结果
 
在主要疗效指标方面,12周治疗后两组HOMA-IR均较基线时显著改善,卡格列净组HOMA-IR评分显著下降1.9±3.5(5.4→3.5,P=0.005),二甲双胍组HOMA-IR下降1.2±2.2,两组之间差异无统计学意义(P=0.335,图1)。
图1. HOMA-IR的变化:卡格列净组与二甲双胍组无显著差异
 
在次要疗效指标方面,与基线相比,卡格列净治疗可显著改善多项指标,包括:减重,降低体质指数(BMI),缩减腰围、臀围和腰臀比,降低体脂率,改善月经周期,降低HbA1c水平,降低空腹及餐后血糖水平,改善空腹及餐后胰岛素水平,降低甘油三酯,降低尿酸,降低雄激素水平等(均P<0.05,表1)。
 
表1. 次要疗效指标的前后变化:卡格列净组多项代谢指标显著改善
对比卡格列净组和二甲双胍组,各种次要疗效指标治疗前后的变化在两组之间基本无差异,但卡格列净组有两个指标的改善显著优于二甲双胍组:血尿酸(-84.2 μmol/L vs. 7.5 μmol/L,P<0.001)和血脱氢表雄酮(DHEAS,-71.4 μg/dl vs. 36.0 μg/dl,P=0.004,表2)。
 
表2. 次要疗效指标变化的组间比较:卡格列净组尿酸和脱氢表雄酮显著改善
在安全性方面,治疗期间不良事件发生率卡格列净组为12.12%(4/33)、二甲双胍组为63.89%(23/36)。对于二甲双胍来说,胃肠道症状(包括恶心、呕吐、腹泻)是最常见的不良事件(55.55%患者报告);而卡格列净组的最常见不良反应为外阴瘙痒(9.09%患者报告)。两组均无严重不良事件发生(表3)。
 
表3. 两治疗组的不良事件和安全性数据
该研究结果表明,卡格列净治疗伴胰岛素抵抗的PCOS患者非劣效于二甲双胍,提示SGLT2抑制剂可能成为该类患者有效治疗的一个新选择。
 
专家点评
曲伸
 
同济大学附属第十人民医院
 
我国PCOS流行病学及人群特点
 
PCOS作为育龄期女性最常见的妇科内分泌紊乱疾病,患病率约5%~10%,不同人群发病率报道亦有不同,我国育龄人群PCOS患病率为5.61%[2]。我国PCOS人群具有高雄激素表型较轻、BMI较低、合并代谢综合征比例高、高雄激素血症者代谢问题更突出等特点[2]。
 
PCOS治疗面临挑战,调整代谢紊乱是重要措施
 
2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》指出,PCOS病因不明,尚无根治方案,以对症治疗为主,且需长期健康管理。临床处理应采取个体化治疗措施,治疗方法包括生活方式干预、调整月经周期、高雄激素治疗、调整代谢紊乱等[3]。
 
临床上对PCOS患者应积极进行代谢相关疾病的筛查。胰岛素抵抗是PCOS代谢异常程度的重要决定因素,与高雄激素血症及排卵障碍相关,并显著增加2型糖尿病和心脑血管疾病风险;50%~70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗。其他代谢异常也很常见,30%~60%患者存在肥胖,70%存在血脂代谢异常[2]。
 
对于伴代谢异常PCOS患者,调整代谢紊乱是一项非常重要的治疗措施。本研究入选患者均存在胰岛素抵抗,对照药物二甲双胍是指南推荐的PCOS治疗药物。研究结果表明,对于PCOS伴胰岛素抵抗的患者,卡格列净在改善胰岛素抵抗和其他代谢指标方面与二甲双胍相当、甚至更佳;目前关于其治疗PCOS的具体机制尚不清楚,但推测获益与SGLT2抑制剂的多重代谢获益相关。
 
SGLT2抑制剂改善多重代谢指标,PCOS患者可能从中获益
 
既往大量临床研究证实,卡格列净可全面改善2型糖尿病患者的多重代谢紊乱,包括:
 
降糖:卡格列净强效排糖,100 mg/d剂量可使24小时尿糖排泄量达100 g;卡格列净全面控制餐后和空腹血糖,显著改善血糖控制,降低HbA1c水平可高达1.48% [4,5]。
 
减重:卡格列净治疗26周降低体重达2.5 kg,联合二甲双胍治疗104周可持续减重>4%体重[4];并可显著减少患者腰围[6,7]。
 
降低血尿酸:卡格列净降低血尿酸水平约13%[8]。
 
降低甘油三酯:卡格列净可降低甘油三酯水平42 mg/dl[9]。
 
在本研究中,卡格列净治疗PCOS患者能全面改善包括血糖、血脂、尿酸、体重在内的各种代谢指标,这与既往研究结果相一致。鉴于代谢异常在PCOS患者中的高患病率及其不良后果,我们推测SGLT2抑制剂的代谢获益可能对PCOS患者具有重要意义。
 
结语
 
这项新研究为探索PCOS伴胰岛素抵抗患者的更多可能治疗方法提供了全新思路。从目前来看,SGLT2抑制剂的多效性作用正得到越来越多的认可与应用,这类新型药物已实现从糖尿病领域到心衰领域的成功跨界。未来,其能否成为PCOS治疗的创新疗法,仍需更多大规模临床研究的进一步验证。
 
参考文献
 
1. Cai M, et al. The efficacy of canagliflozin versus metformin in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, open label, non-inferiority trial. Abstract 132-LB, ADA2021.
 
2. 宋颖, 李蓉. 实用妇产科杂志. 2018; 34(10): 737-741.
 
3. 中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组. 中华妇产科杂志. 2018; 53(1): 2-6.
 
4. Stenl?f K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(4): 372-382.
 
5. Wilding JP, et al. J Diabetes Complications. 2015; 29(3): 438-444.
 
6. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013; 382(9896): 941-950.
 
7. Blonde L, et al. Postgrad Med. 2016; 128(4): 371-380.
 
8. Davies MJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(4): 426-429.
 
9. Garcia de Lucas MD, et al. Diabetes Metab. 2018; 44(4): 373-375.
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