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周智广教授团队:研究T1DM新疗法、揭示青少年隐匿性自身免疫糖尿病特征 | ADA中国之声
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作者:国际糖尿病网 2021/7/26 15:32:00    加入收藏
内容概要:

编者按:糖尿病作为一种慢性疾病,严重影响患者生存质量和预后。尤其是1型糖尿病(T1DM)和自身免疫糖尿病,相较于常见的2型糖尿病(T2DM),其有效防治手段有限。在2021 ADA年会上,中南大学湘雅二医院周智广教授团队有两项研究展示,其中口头报告和最新壁报各一项,对口服抗癌药索拉非尼在T1DM中的应用以及处于疾病谱“灰色地带”的青少年隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in the young,LADY)的特征进行了探讨。本刊特对此进行报道,并邀请周智广教授予以精彩点评。

 
索拉非尼治疗T1DM的鉴定(113-OR)
 
T1DM是一种以胰腺β细胞损伤为特征的免疫介导性疾病。到目前为止,还没有一种全面的治疗方法。Th1细胞活化被认为是T1DM发病机制的关键中介因子。IL-12诱导STAT4激活是促进Th1细胞分化的重要信号通路。靶向IL-12诱导Th1细胞分化似乎是阻断T1DM发生发展的有效途径。然而,由于Th1在免疫系统中的重要作用,潜在的副作用阻碍了抗Th1治疗在T1DM治疗中的应用。为了确定安全的抗Th1治疗,我们使用IL-12诱导的Th1分化细胞模型筛选了FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)化合物库。
 
我们发现,索拉非尼,一种口服抗癌药物,是抑制Th1分化相对于诱导毒性的最佳竞争者。索拉非尼以剂量依赖性的方式抑制IL-12诱导的Th1细胞分化,而不改变CD4+ T细胞活性。索拉非尼对NOD小鼠的治疗显著阻碍了T1DM发展并改善胰岛炎,这与胰腺中而非外周免疫器官中的Th1细胞聚集显著减少一致。与赋形剂治疗的NOD小鼠相比,索拉非尼治疗的NOD小鼠胰腺中的炎症细胞因子和Th1信号转录因子Tbet mRNA表达降低。从机制上来看,索拉非尼直接抑制JAK2活性,并阻断IL-12诱导的JAK2和STAT4磷酸化。
 
综上所述,索拉非尼可通过抑制IL-12b/JAK2/STAT4信号通路介导的胰腺Th1细胞分化来抑制NOD小鼠T1DM的发生。
 
专家点评
 
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周智广  中南大学湘雅二医院
 
T1DM是一种自身免疫性疾病,其发病机制主要是胰岛β细胞受到过度激活的T细胞攻击而受损,最终导致机体胰岛素缺乏。目前,T1DM的主要治疗方式为胰岛素注射和胰岛β细胞/干细胞移植。然而,这些疗法都不能从根源上改善机体的免疫环境而治愈T1DM。本研究从改善胰岛β细胞免疫微环境的角度出发,利用IL-12诱导的Th1细胞分化的体外细胞模型,筛选了FDA批准的TKI化合物库,找到了一种有效的Th1细胞分化抑制剂——索拉非尼。在T1DM小鼠模型——NOD小鼠中证实,索拉非尼具有改善胰岛炎和T1DM的作用。体外细胞实验显示,索拉非尼能有效阻断IL-12诱导的JAK2-STAT4信号通路的活化从而抑制Th1细胞分化。总之,该研究发现索拉非尼是一种安全有效的新型Th1细胞抑制剂,它可以通过改善胰岛β细胞免疫环境,减缓T1DM的发生发展。由于索拉非尼是FDA批准的药物,可以快速开展其抗T1DM临床研究,因此该项目具有较好的临床转化前景。
 
隐匿性自身免疫糖尿病的年龄相关特征分析(168-LB)
 
背景和目的:由于缺乏确切的定义和诊断标准,LADY处于疾病谱中的“灰色地带”。本研究探讨了LADY在15~29岁新发糖尿病患者中的比例,并分析其作为隐匿性自身免疫糖尿病中的早发亚型所具有的临床特征。
 
方法:这项多中心横断面研究于2015年4月至2017年10月从全中国46家临床中心连续入组1803例新发糖尿病患者(15~29岁),检测其中1508例T2DM临床表型患者的谷氨酸脱羧酶抗体(GADA),将GADA阳性(≥18 u/ml)者定义为LADY,并分析其代谢状况、胰岛功能及胰岛素抵抗水平。随后,按照诊断年龄将同时期入组的658例成人隐匿性自身免疫糖尿病(adult-onset latent autoimmune diabetes,LADA)患者划分为Y-LADA(young LADA,诊断年龄<60岁)和E-LADA(elderly LADA,诊断年龄≥60岁)组。分析LADY、Y-LADA、E-LADA患者临床表现的年龄相关变化特征。
 
结果:LADY约占15~29岁新发T2DM表型糖尿病患者总数的7.9%(119/1508)。与同年龄起病的T2DM患者相比,LADY患者残余胰岛功能和血糖控制水平更差,且这一表现与患者的GADA水平密切相关。同时,我们观察到LADY、Y-LADA和E-LADA患者的GADA水平逐渐降低,而代谢综合征的发生比例、胰岛素抵抗和残余胰岛功能水平逐渐升高。
 
结论:在青少年起病的T2DM表型患者中,LADY占比较高。作为隐匿性自身免疫糖尿病,LADY和LADA的临床表现呈现出与年龄密切相关的变化特征。LADY作为其中的早发亚型,具有更强的自身免疫负荷。
 
专家点评
 
 
周智广  中南大学湘雅二医院
 
在30岁以上人群中,“LADA”这一概念的提出,使得自身免疫糖尿病中的“隐匿起病”亚型得到了广泛关注。而儿童、青少年自身免疫糖尿病则以急性起病、迅速进展为典型的临床表现,LADY作为早发的隐匿性自身免疫糖尿病未能得到应有的重视。本研究对来自中国46家临床中心1803例新发糖尿病患者(15~29岁)资料进行分析后发现,LADY约占新发T2DM表型糖尿病患者总数的7.9%,其胰岛功能和血糖控制水平较T2DM患者更差。同时,本研究发现,作为隐匿起病的自身免疫糖尿病亚型,LADY和LADA的临床表现存在着与年龄密切相关的变化特征。与LADA相比,LADY患者的胰岛功能和血糖控制水平更差,而与之相伴的是更高的胰岛自身抗体水平。这提示我们,更早的起病年龄意味着LADY具有更强的自身免疫负荷,因而针对自身免疫糖尿病中“隐匿”、“缓进”亚型的关注,不应局限于成年起病人群,LADY作为其中的早发亚型,应当得到更多的重视。
 

 

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