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ADA2019 | 中国全球首创糖尿病治疗新药dorzagliatin携两项研究亮相ADA,最全解读在此
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作者:国际糖尿病网 2019/6/26 12:42:00    加入收藏
内容概要:面对全球数亿的糖尿病患者,糖尿病新药研发的脚步从未止步

面对全球数亿的糖尿病患者,糖尿病新药研发的脚步从未止步。葡萄糖激酶(GK)作为糖尿病药物的新靶点,国内外企业纷纷加入研发大军。其中,华领医药的葡萄糖激酶激活剂(GKA)dorzagliatin(HMS5552)在全球首先完成了药品可开发性临床验证(Proof of concept, POC),率先进入注册性临床试验,成功实现全球首创(First-in-class)。Dorzagliatin目前已在中国开展两项Ⅲ期临床试验,并有多项临床试验同时在全球布局。

 
本届ADA年会上,华领医药发布了两项dorzagliatin(HMS5552)的最新研究结果。《国际糖尿病》邀请这两项研究的作者介绍研究结果,并邀请中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授与华领医药创始人、首席执行官陈力博士对研究结果进行了解读。
 
Dorzagliatin与其他GKAs的酶动力学差异研究

1151-P - Dorzagliatin Differentiates from Early Generation of Glucokinase Activators: An Enzyme Kinetics Study

研究简介
 
过去20年,有很多GKAs进入临床研究,但均未能实现作为糖尿病治疗药物的概念验证,直到dorzagliatin(HMS5552)最近获得成功。在临床药物研发中,dorzagliatin在人类受试者中展现出理想的药代动力学和药效学特性,相比其他GKAs优势显著。Dorzagliatin的益处还来自其理想的酶动力学特性,能够修复GK的葡萄糖传感器功能,恢复葡萄糖稳态。
 
本研究对过去20年进入Ⅱ期临床研究的5种GKAs(dorzagliatin、piragliatin、PF-04937319、MK-0941、AZD1656)进行了分析,评估GK激活动力学的关键参数,包括非必要混合型酶动力学方程中的α、β和nH,以及在不同葡萄糖和药物浓度下的变化。
 
β代表GKA作用下的Vmax变化率,其与GKA修复GK的葡萄糖传感器功能密切相关。部分GKA如AZD1656和PF-04937319的β<1,血糖控制效果欠佳。相比之下,Piragliatin和dorzagliatin的β值分别为1.74和1.40,二者均被证实可持续且显著降低HbA1c。nH变化会导致GK活性的葡萄糖依赖性改变,其变化程度与GKA浓度有关。MK-0941可引起nH显著降低(10 μM GKA时nH=1.21,无GKA时nH=1.86),这与MK-0941临床试验中2型糖尿病(T2DM)患者的显著低血糖风险有关。本研究结果表明,与无药状态相比,如果10 μM GKA时nH的变化超过20%,则会极大改变人体血糖的设定值,破坏血糖稳态,造成临床低血糖的风险。5种GKAs的α值都落在0.005~0.016范围,提示其似乎与GKA在临床试验中的表现无关。
 
不同GKA对GK酶动力学关键参数的影响
 
本研究为阐明GKA的一些关键特性提供了有价值的见解,有助于成功研发一种能够修复葡萄糖传感器功能和重塑血糖稳态的GKA。
 
研究者说
 
单永强博士
 
华领医药研究与早期开发副总监
 
《国际糖尿病》:不同GKA在功能上有哪些差别?
 
单永强博士:目前共有7个GKAs进入或完成Ⅱ期临床试验,从功能上可分成三类:第一类,肝脏选择性GKA,只能激活肝脏的GK;第二类,同时作用于肝脏和胰腺的GK部分激活剂(partial GKA),降低GK的Km;第三类,同时作用于肝脏和胰腺的GK完全激活剂(full GKA),能同时升高GK的Vmax并降低Km。由于糖尿病患者的胰腺和肝脏的GK严重受损,第三类GKA具有临床开发价值。
 
《国际糖尿病》:其他GKA在研发过程中遇到了哪些挑战?
 
单永强博士:第三类GKA中,MK-0941显著降低了GK的nH,使GK活性失去了葡萄糖依赖性,在临床试验中使T2DM患者出现比较明显的低血糖,而降低HbA1c效果有限。以AZD1656和PF-04937319为代表的第二类GKA,由于降低了GK的Vmax,也就是降低了产物的生产能力,造成对T2DM患者的降糖效果有限。第一类GKA中,vTv最近报道了为期24周的Ⅱ期临床试验结果,TTP399能够有效降低T2DM患者的HbA1c,尽管用药剂量较高,药效与西格列汀相当,但无低血糖和脂代谢异常,其临床差异性和相比现有降糖药的优势不够明显。
 
《国际糖尿病》:Dorzagliatin的哪些特点使其进入Ⅲ期临床试验,成为唯一一款成功的GKA?
 
单永强博士:我们对dorzagliatin和其他GKA的酶动力学研究显示,不同GKA的功能表现完全不同。在某些其他GKA作用下,GK的nH值大幅降低,生理情况下GK激活的葡萄糖依赖性遭到破坏,使GK的激活阈值降至低血糖区间(4 mM以下)。我们还研究了β值,其与GKA修复GK的葡萄糖传感器功能密切相关,许多其他GKA的β值都较低甚至<1。而dorzagliatin则使GK激活到最佳状态,显著升高Vmax的同时对nH影响较小,这些特点决定了它能够修复GK的葡萄糖传感器功能,恢复T2DM患者的血糖稳态,不会发生低血糖和脂代谢异常等风险,成为一款临床上成功实现“血糖稳态控制”概念得以验证的GKA。
 
研究解读
朱大龙教授
中华医学会糖尿病学分会主任委员
南京大学医学院附属鼓楼医院
 
《国际糖尿病》:您是国内糖尿病领域专家,也是dorzagliatin Ⅲ期临床研究的主要研究者之一,目前dorzagliatin临床研究进展如何?Dorzagliatin相关研究对于中国乃至全球糖尿病的治疗和临床研究会起到哪些作用?
 
朱大龙教授:Dorzagliatin在中国人群中开展的Ⅱ期临床研究结果于2018年5月发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology之后,受到了国内外专家的广泛关注和一致认可,特别是国外对其感兴趣的专家非常多,包括Ralph A. DeFronzo教授等,大家都很期待这个药物能够早日进入临床应用。我们知道,GK被发现已有20余年,全球几大制药公司都在进行相应的药物研发,但都不太成功,大多处于Ⅰ期或Ⅱ期研究阶段,有些Ⅱ期研究结果不甚理想。而中国研发的dorzagliatin在全球处于领先地位,目前临床研究已进入Ⅲ期阶段。作为dorzagliatin临床研究的主要研究者之一,我亲身经历了其从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期的历程。在既往Ⅰ期和Ⅱ期研究中获得的数据非常令人振奋,降糖作用非常明显,且低血糖风险很低。Dorzagliatin正在进行的Ⅲ期临床研究包括单药治疗及其与二甲双胍联合用药两项,已有将近1100例受试者入组,其中600多例完成了24周双盲试验,目前研究进展比较顺利,预计将在今年第四季度公布结果。从患者的反应来看,研究结果应该不错,很多患者咨询药物何时能上市,这也令人鼓舞。
 
Dorzagliatin是全球首创的糖尿病创新药物,与以往的代谢调节剂和分子靶向治疗药物不同,可以称之为第三代糖尿病治疗药物——血糖稳态调节剂。Dorzagliatin是一种多靶点药物,能够同时作用于肝脏和胰腺,也可作用于肠道。研究表明,dorzagliatin能够修复GK作为血糖感受器的核心功能,延缓乃至逆转胰岛β细胞的损伤和功能衰退,同时能系统性地调节控糖激素适时、适量分泌,恢复人体血糖稳态。因此,dorzagliatin的成功研发,必将为中国乃至全球糖尿病的治疗理念带来突破性的改变和推动。希望在不久的将来,dorzagliatin能够成功为全球糖尿病患者提供一个非常好的全新治疗选择。
 
基于机器学习的中国T2DM患者分型研究

1158-P - Type 2 Diabetes Patients Subtype Analysis: Unbiased Machine Learning for Future Personalized T2D Care

研究简介
 
Dorzagliatin(HMS5552)在最近的一项Ⅱ期试验中实现了概念验证(POC),经特定生物标记物筛选的患者人群有潜力通过个体化用药治疗T2DM。
 
本研究利用临床生物标记物对dorzagliatin 的Ⅱ期试验全分析集进行数据驱动的非监督式聚类分析,共产生6个T2DM患者亚型。在对各组之间的变量进行方差分析后,其中40个有显著统计学差异(P<0.05)。研究表明,每个亚型拥有与T2DM疾病阶段相关的独特特征,可能代表疾病进展中的一种独特状态。
 
亚型1与既往Ⅰc期临床研究(HMM0103)中的患者生物标记物特征类似,即75 mg QD dorzagliatin具有更好的应答率。而在本研究的亚型1中,75 mg 每日服药一次(QD)和每日服药两次(BID)的dorzagliatin分别可使HbA1c从基线下降2.0%和0.95%,但β细胞功能和胰岛素抵抗的改善,BID优于QD。在亚型2和4中,与QD组相比,BID组显示出更有效控制血糖的明显趋势,同时可改善β细胞功能,并降低胰岛素抵抗。在亚型4中,75 mg BID剂量组的空腹血糖下降2.63 mmol/L,餐后血糖下降5.13 mmol/L,HOMA2-β改善10.1,HbA1c下降1.85%,而75 mg QD剂量组的上述变化分别为1.41 mmol/L、4.1 mmol/L、7.02和0.42%。
 
T2DM疾病进展模型
 
结果表明,人工智能(AI)方法具有将T2DM患者根据疾病严重程度分为不同亚型的潜力,75 mg BID的dorzagliatin似乎为所有患者亚型提供了最低有效剂量(MTED),有良好的控制血糖、改善胰岛功能和降低胰岛素抵抗的作用。
 
研究者说

冯令戈先生

华领医药生物信息研究员

《国际糖尿病》:为什么要进行T2DM患者的精准分型研究?
 
冯令戈先生:全球糖尿病患者人数超过4.3亿,其中T2DM患者超过90%。除了共有的高血糖外,T2DM患者的其他病理生理指标不尽相同,发病原因也有所差异。目前,在精准医疗的大趋势下,T2DM患者分型有很多方法,但大多无法得到有效的临床验证和应用。我们希望得到一种有效的分型方法,来帮助大家更好地了解T2DM及其不同亚型,并促进未来产品的开发。Dorzagliatin的Ⅰc期临床研究(HMM0103)展现出了其对具有相似生物标志物的患者有不同于总体T2DM人群的独特疗效,新的分型方法有望在此基础上进行进一步开发和验证。
 
《国际糖尿病》:过去学术界是否有针对T2DM患者的分型研究?与以往的研究相比,华领医药开展的研究有哪些区别和优势?
 
冯令戈先生:糖尿病患者的分型研究近来逐渐受到关注,国内外糖尿病学者通过不同的生物标志物和途径进行了大量研究,比较出名的是2018年瑞典德隆大学的学者们通过对西方人群的6项指标的机器学习分析,将所有新诊断糖尿病患者分成5个亚型。而本研究使用了中国的T2DM临床研究数据,引入的生物标志物和病理生理指标超过40个,使用K-means和DBSCAN等机器学习算法组成的算法框架将T2DM患者有效分为6个亚型。同时,华领医药引用dorzagliatin的临床研究结果对各亚型进行了进一步的验证和解读。我们希望这项研究对未来T2DM的精准医疗和产品开发能有所帮助。

《国际糖尿病》:你认为这些研究和算法研究对未来T2DM临床研究和药品开发会起到哪些作用?
 
冯令戈先生:未来,我们会进一步根据患者的不同亚型来开发联合用药和个性化糖尿病治疗和管理,更好地帮助患者实现对T2DM的控制,同时医生和临床工作人员将可通过新的分型方法来了解患者疾病状态和治疗的选择。这项研究也体现了AI和机器学习在T2DM研究领域的巨大应用潜力。
 
研究解读

陈力博士

华领医药创始人、首席执行官

《国际糖尿病》:您如何看待AI在临床药物开发中的前景?华领医药在这方面有哪些布局?
 
陈力博士:AI即人工智能,是通过计算机算法把现有数据进行逻辑性分析。在临床研究中,经常会用到大量数据,通过对这些数据系统分析,能够探寻它们之间的相互关系。比如,由于糖尿病患者饮食或生活习惯的不同,药物治疗效果可能也存在差异。另外,如果患者的经济条件和医疗环境不同,疾病确诊时的严重程度也会有所区别。我们知道,T2DM从发病到最后产生胰岛素依赖和各种并发症是一个不断进展的过程,且伴随着胰岛功能的逐渐衰退。虽然诊断时都叫T2DM,但不同患者之间其实差异很大。如果我们对患者的个体差异不了解,则很难有效进行针对性的治疗。为了解决这个问题,除了用常规临床研究手段对患者进行分层分析外,现在可采用大数据手段对患者的疾病状态进行有效分析。
 
最近,华领医药在这方面开展了一些研究。本次ADA年会上报告的一项研究根据T2DM患者的临床生物标志物和指标对其进行了分型。这种分型采用的是机器学习的一种聚类算法,聚类过程中完全排除了人为的主观判断。通过机器的学习和判断,T2DM被分成6种亚型,不同亚型之间还存在相互转换的关系。用药治疗过程中,华领医药也发现,我们的全球首创新药dorzagliatin对这6种亚型的降糖效果和胰岛素抵抗以及β细胞功能改善的成效有着个性化的差异。围绕这些差异,今后在临床中可选择联合其他降糖药以更好地实现2型糖尿病的个性化管理和治疗。
 
聚类架构
 
所以,通过AI手段对大数据进行分析,临床医生和研究者能够更好地、个性化地治疗和管理糖尿病,以积极应对糖尿病全球蔓延的严重态势。
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