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——ADA/EASD T2DM高血糖管理专家共识深度剖析
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作者:国际糖尿病网 2019/1/16 11:35:00    加入收藏
内容概要:在2018年欧洲糖尿病研究协会(EASD)上,《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理专家共识》正式发布。
在2018年欧洲糖尿病研究协会(EASD)上,《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理专家共识》正式发布。共识充分体现了“以患者为中心”的原则,对合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭、慢性肾脏病的不同2型糖尿病(T2DM)人群,进行了明确的降糖药物推荐。那么,ADA/EASD共识有何特点?其为何这样推荐?中日友好医院杨文英教授和中国人民解放军总医院母义明教授给出解答。
 
杨文英教授和母义明教授
 
糖尿病治疗指南:在循证证据的积累中不断革新

杨文英教授:糖尿病指南以循证证据为基础。降糖药物的长期心血管安全性研究显示,有些药物与安慰剂相比,在背景治疗基本一致的情况下显示了对心血管的保护作用。基于此,指南加大了对这些具有心血管保护作用循证证据的药物的推荐力度。这是最近专家共识和指南中变革的主要内容。
 
母义明教授:循证医学证据的每一次积累都会推动指南的更新,指南的更新体现了理念的变革。从八十年代关注单独控制血糖能否带来好处,到九十年代关注单纯控糖带来的问题如低血糖和心血管获益,再到对糖尿病患者进行血糖、血脂、血压和体重的综合管理,最后到注重心血管的整体获益,并强调个体化治疗方案,即根据患者的实际情况选择合适药物,使患者能够心血管获益的同时兼顾成本效益,现在的糖尿病治疗指南向更加合理、科学、有依据、人文化的方向变迁。
 
预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命是糖尿病治疗的远期目标,而心血管疾病是糖尿病患者最大的威胁。近年来一系列心血管结局研究(CVOT)相继揭晓结果,引发了指南的新一轮更新,同时,CVOT证据也给我们带来了新的思考。胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽的LEADER研究,以及钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究证明,这两类药物可带来降糖以外的心血管益处,而且到目前为止,只有在这两大类药物中进行的系列研究得到了心血管获益的证据。因此,无论是欧美指南还是中国新的专家共识都强调,如果糖尿病患者已经有动脉粥样硬化或者动脉粥样硬化高危因素,都应该考虑应用这两类药物。此外,所有的指南和治疗理念都要贴合实际,即遵循个体化原则。糖尿病治疗策略的制定应以指南为依据,根据患者的实际情况(其中包括经济因素),并结合医生的临床经验和判断综合考虑,以使患者获得最大利益为中心。
 
百川赴海:新ADAEASD共识高度体现“以患者为中心”的核心理念
 
杨文英教授:ADA/EASD共识充分体现了以患者为中心的主导思想,不仅根据患者本人的实际情况来制定降糖方案,而且要与患者及其家属充分沟通,使患者及整个家庭都依从所制定的治疗方案。在新共识的整个药物治疗的推荐流程中,在生活方式干预的基础上和以二甲双胍为首选用药的背景治疗下,若血糖仍未达到个体化的目标值,我们就应根据患者是否有ASCVD、心功能不全以及慢性肾脏病去选择各种用药,对此,本共识中给出了详细推荐。而新共识中指出,对于ASCVD患者,应优先选择具有心血管获益证据的药物如GLP-1RA。
 
母义明教授:不同于以往的共识和指南:一方面,新的ADA/EASD专家共识充分体现了以患者为中心,强调在生活方式干预和二甲双胍治疗基础上,根据患者的具体情况将患者分类,并进行用药推荐。对于T2DM患者,首先评估其是否具有心血管疾病风险或是否已发生心血管疾病,对这类患者优先推荐具有心血管获益证据的降糖药物;另外在进行用药推荐时,需考虑安全性问题如低血糖风险,患者是否有减重需求以及是否为一般人群。因此,ADA/EASD共识对患者的分类更加个性化,推荐更加符合患者实际情况的用药方法,就此而言,这是一个重大变革。另一方面,本共识充分体现了“获益为先”原则。以往指南在降糖治疗路径中按照一线、二线、三线的用药推荐原则,而本共识中则以患者获益为中心,这非常科学和合理。在有循证医学证据的前提下,只要使患者获益,就可考虑优先推荐。随着证据的积累,人民生活需求的提高,相信未来指南还会有更大的变革。
 
理论上,从GLP-1RA的药代动力学和病理生理作用而言,其适用于T2DM的全程:①GLP-1RA早期使用,可保护β细胞,延缓β细胞衰竭;②GLP-1RA具有刺激β细胞功能和抑制α细胞功能的双重降糖机制;③控制体重。而现有证据表明,GLP-1RA能降压、调脂,改善患者的心血管功能,降低心血管疾病死亡风险。最重要的是,LEADER研究证实,GLP-1RA代表药物利拉鲁肽可为患者带来心血管获益,这使我们对GLP-1RA有了重新的认识。使用GLP-1RA在T2DM的早、中、晚均可获益,在某些有条件的人群完全可以全程使用。而在中国,利拉鲁肽已进入医保,价格大大降低,这极大有利于其广泛应用于T2DM,且全程使用。
 
同为肠促胰素降糖药:临床选择有何不同
 
杨文英教授:同为肠促胰素,GLP-1RA和DPP-4抑制剂尽管都是通过GLP-1在体内发挥对血糖的影响,但是,DPP-4抑制剂是通过对DPP-4酶的抑制,使患者活性的GLP-1水平延长,其主要依赖于患者本身合成分泌的GLP-1的水平,是生理浓度性的;而GLP-1RA是模仿人GLP-1类似物来发挥GLP-1本身的作用,为药理浓度性。所有的研究结果都表明GLP-1RA无论在降糖效果、减重效果还是对心血管结局的作用上都优于DPP-4抑制剂。因此,二者在临床应用上有所区别,如果患者在降糖的同时还有降低体重的需求,并考虑长远的对心血管的保护作用,则可优选GLP-1RA。
 
母义明教授:理论上DPP-1抑制剂和GLP-1RA的作用机制类似,DPP-4抑制剂试图恢复生理的GLP-1水平,GLP-1RA则直接从药理学角度上给予改善,迅速提高体内GLP-1的水平。但是,二者的临床结果大不相同。到目前为止,DPP-4抑制剂并无一种药物被证明具有心血管益处,其对心血管的作用是中性的,而GLP-1RA则被研究证实可带来心血管益处。此外,DPP-4抑制剂为口服药,而GLP-1RA为注射用药,二者的给药模式不同,而GLP-1RA能更好地恢复GLP-1的作用。因此,在临床上,我们应从患者获益的角度并遵循以患者为中心的理念而选择药物。
 
同具心血管获益:CVOT及作用机制决定受益人群有不同,推荐有优先
 
杨文英教授:ADA/EASD共识推荐的依据是基于循证医学证据。在CVOT中,LEADER研究显示GLP-1RA利拉鲁肽对3点MACE(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)有着非常好的阳性结果,而这可能来自利拉鲁肽对ASCVD事件的保护。而SGLT2抑制剂的心血管获益主要来自于由因心力衰竭住院风险和因心力衰竭死亡风险的降低,且充分的循证医学证据显示了SGLT2抑制剂对肾脏的获益。因此,二者的临床推荐有所区别,对于ASCVD患者,推荐GLP-1RA更好,对于以心力衰竭或慢性肾脏病为主的患者,可推荐SGLT2抑制剂。
 
但是,使用SGLT2抑制剂时应特别注意,其通过肾脏SGLT2转运蛋白发挥作用,适宜的eGFR功能是SGLT2抑制剂使用的先决条件。国外研究显示,对于eGFR>45 ml/min的患者,SGTL2抑制剂有效且安全。当eGFR功能下降至限制SGLT2抑制剂的使用,则应推荐使用GLP-1RA,因为GLP-1RA发挥心血管保护作用及使肾脏获益并不依赖于eGFR功能。
 
母义明教授:SGLT2抑制剂可促进尿糖排泄和渗透性利尿,从而降低血容量,减轻前负荷,这是一个快速作用。EMPA-REG OUTCOME研究已经证实了SGLT2抑制剂降低心力衰竭发生风险的有益作用,因此,共识推荐其在糖尿病合并心力衰竭患者中使用。而GLP-1RA是通过恢复生理性的GLP-1的能力,以及改善血压、血脂等整个身体的状况带来好处,其心血管获益的机制是抗动脉粥样硬化作用,因此,GLP-1RA在动脉粥样硬化患者中具有很强的推荐证据。
 
糖尿病肾病是糖尿病的另一重要并发症,中国的糖尿病患者肾病尤其严重,约60%左右有肾脏病风险或已有肾脏病(包括蛋白尿、肾小球滤过率下降)。ADA/EASD共识以及中国类似的专家共识中都强调在糖尿病肾病的早期,可以考虑使用有肾脏获益证据的降糖药物。相关研究证实,GLP-1RA和SGLT2抑制剂均可减少蛋白尿,因此,二者均可推荐用于糖尿病肾病患者。但是,在使用过程中,必须要考虑随着糖尿病病程进展,肾病的加重。SGLT2抑制剂通过改善肾脏的滤过功能,包括改善肾功能而获益,其作用的重要靶点是在肾小管,当患者肾功能不全或严重肾功能不全后,部分或完全影响SGLT2抑制剂的效果。到目前为止,所有的SGLT2抑制剂在肾小球滤过率<45 ml/min的患者都不推荐应用。而循证医学证据显示,利拉鲁肽对于不同肾功能状态的患者依然可以发挥有效作用,轻中重度肾功能不全的患者均可使用利拉鲁肽,且无需调整剂量。
 
新共识从患者的个体差异出发,并考虑药物本身的作用、益处、用药方便性,推荐在肾功能受损的早期使用SGLT2是合理的;对于肾功能不全或严重肾功能不全患者,推荐使用GLP-1RA如利拉鲁肽。

结语
 
在不断积累的循证医学证据的基础上,现代糖尿病管理指南向更加合理、科学和人文化的方向变革。2018年ADA/EASD T2DM高血糖管理专家共识高度体现了“以患者为中心”和“获益为先”的原则,对于T2DM患者,首先根据患者具体情况和患者需求分类,对于心血管疾病或心血管高危风险的患者,优先推荐具有心血管获益证据的降糖药物如GLP-1RA利拉鲁肽。此外,利拉鲁肽治疗低血糖发生风险极低、减重疗效显著,且肾脏获益不受肾功能状况的影响,在ADA/EASD专家共识各个路径中均获得了高度推荐。在中国,利拉鲁肽去年进入了医保,今年进入了基药目录。这些均使得GLP-1RA利拉鲁肽在肠促胰素领域及至整个降糖治疗领域占据重要地位,并在中国糖尿病管理中发挥巨大作用。
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