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2018 ADA 利拉鲁肽心血管研究精粹
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作者:国际糖尿病网 2018/7/19 11:14:00    加入收藏
内容概要:自LEADER研究证实胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽可为2型糖尿病患者带来心血管获益,利拉鲁肽已成为新型降糖药物中一颗璀璨明星,国内外学者对利拉鲁肽心血管获益的机制和临床研究从未止步。
  编者按:自LEADER研究证实胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽可为2型糖尿病患者带来心血管获益,利拉鲁肽已成为新型降糖药物中一颗璀璨明星,国内外学者对利拉鲁肽心血管获益的机制和临床研究从未止步。在美国奥兰多召开的第78届美国糖尿病协会年会(ADA 2018)上,更多关于利拉鲁肽对心血管的影响的研究在会议上闪耀。在此,本刊撷取几项研究,与读者共享。
 
  利拉鲁肽可通过依赖于和独立于AMP激活的蛋白激酶机制抑制糖尿病载脂蛋白E缺失小鼠的动脉粥样硬化
 
  胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)可能通过激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)对血管系统发挥抗动脉粥样硬化作用。日本研究者Masakazu Koshibu等对二者的相关性进行了探索。
 
  研究将链脲佐菌素诱导的糖尿病载脂蛋白E缺失小鼠(雄性,20周龄)随机分为生理盐水组(对照组,C组)、利拉鲁肽低剂量组(L-Lira,17 nmol/kg/d)、利拉鲁肽高剂量组(H-Lira,107 nmol/kg/d)、AMPK抑制剂dorsomorphin组(AMPKI组,25 mg/kg/d)、AMPKI+ L-Lira组和AMPKI+ H-Lira组。
 
  研究首先证实了AMPKI可抑制H-Lira诱导的主动脉AMPK磷酸化。干预4周后,与对照组相比,L-Lira组和H-Lira组的HbA1c显著降低(8.6% vs. 8.4% vs. 9.8%,P<0.05),其他生物学指标相似;L-Lira和H-Lira均可抑制主动脉窦斑块内巨噬细胞的聚积达60%;H-Lira还可使主动脉表面斑块面积减少40%,L-Lira可使上述面积减少25%(但未达统计学意义)。接受AMPKI干预的三组小鼠的生物学指标相似,AMPKI可完全抵消L-Lira诱导的抗动脉粥样硬化作用,但对H-Lira所诱导的减少动脉粥样硬化面积及斑块内巨噬细胞聚积的作用,仅分别有38%和63%的抑制作用。这提示,L-Lira的作用是依赖于AMPK的机制来实现的,而H-Lira的作用还存在独立于AMPK的机制。对培养的人血管内皮细胞的研究发现,Lira(100 nM)可使TNF诱导的炎性细胞因子及粘附分子的表达降低60%~80%,而采用siRNA敲除AMPK后上述炎性细胞因子及粘附分子的表达得以恢复50%(P<0.05)。对培养的人单核细胞系U937的研究显示,Lira可使LPS诱导的炎性细胞因子的表达减少30%(P<0.05),而此作用可被AMPKI完全阻断。

  结论
 
  Lira可通过依赖于及独立于AMPK的机制抑制动脉粥样硬化,其作用是否依赖于AMPK主要受GLP-1 RAs剂量及细胞类型的影响。
 
  利拉鲁肽对血管内皮细胞的影响在抑制糖尿病小鼠动脉粥样硬化中发挥了关键作用
 
  既往研究显示,胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)可通过对各种细胞的多重作用发挥直接抗动脉粥样硬化作用,但目前尚不清楚哪种作用在其中至关重要。日本研究者Munenori Hiromura等的研究探讨了利拉鲁肽的抗动脉粥样硬化作用对体内血管内皮细胞(VECs)的影响。
 
  将链脲佐菌素诱导的糖尿病载脂蛋白E缺失小鼠(雄性,20周龄)随机分为生理盐水干预组和利拉鲁肽(17 nmol/kg/d)干预组,进行股动脉(FA)导丝损伤去除VECs。干预4周后,收集巯乙酸盐诱导出的腹腔巨噬细胞和血管样本[主动脉、FA及右头臂动脉(RBCA)]。
 
  结果显示,利拉鲁肽组小鼠的活性GLP-1水平显著高于对照组(4.7 ± 1.1 pmol/L vs. 2.8 ± 0.3 pmol/L),HbA1c及总胆固醇水平显著低于对照组(HbA1c:8.9 ± 0.4% vs. 8.3 ± 0.5%;总胆固醇:492 ± 8 mg/dl vs. 457 ± 19 mg/dl);利拉鲁肽可使整个动脉表面的动脉粥样硬化斑块(ORO染色面积)减少36%,使斑块体积及主动脉根部的斑块内巨噬细胞浸润分别减少56%和55%。此外,利拉鲁肽抑制巨噬细胞的炎性因子表达达40%~45%(P<0.05),并可抑制容易发生损伤、斑块形成及破裂的RBCAs中炎性因子的表达。在FA中,未损伤的部位未见斑块,而损伤部位可见严重斑块形成。但是,当去除VECs后利拉鲁肽对FAs中的斑块体积及新生内膜厚度并无抑制作用(ORO染色面积/血管壁面积:0.51 ± 0.06 vs. 0.55 ± 0.08;新生内膜面积/平均面积:2.4 ± 1.2 vs. 2.6 ± 0.7)。这提示,利拉鲁肽抑制动脉粥样硬化的作用依赖于VECs。
 
  结论
 
  在对各种细胞的众多作用中,VECs在利拉鲁肽抑制动脉粥样硬化中发挥了重要作用。
 
  基础胰岛素与利拉鲁肽联合治疗可降低MACE和死亡率:DEVOTE研究亚组分析
 
  此前,德谷胰岛素和甘精胰岛素(100U/ml,甘精胰岛素U100)的心血管安全性已经在DEVOTE研究和ORIGIN研究中得到证实。LEADER研究也发现,与安慰剂相比,GLP-1类似物利拉鲁肽能够显著降低伴心血管高危2型糖尿病患者的主要心血管不良事件(MACE)发生率和死亡率。DEVOTE研究组的Scott S. Emerson等对DEVOTE研究中7637例按1:1比例随机接受德谷胰岛素或甘精胰岛素U100治疗的伴心血管高危的2型糖尿病患者进行事后分析,比较了联合与不联合利拉鲁肽治疗对MACE发生率和死亡率的影响。
 
  利用Cox回归模型计算MACE和死亡发生的风险比(HR),并校正治疗和随时间变化的利拉鲁肽使用状况(试验期间任何时候),且无交互作用。通过敏感性分析校正基线协变量,包括年龄、性别、吸烟、2型糖尿病病程、心血管风险、胰岛素治疗、HbA1c、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及肝肾功能。基线时,有436例患者(5.7%)接受利拉鲁肽治疗,此后,又有187例患者(2.4%)起始利拉鲁肽治疗;210例患者(2.7%)终止利拉鲁肽治疗。从随机分组开始,受试者的平均利拉鲁肽治疗时长为731天。
 
  研究发现,与非利拉鲁肽治疗相比,利拉鲁肽治疗与MACE和死亡发生风险显著下降相关 (表1)。在敏感性分析中,研究结果与这些结果相一致。
  结论
 
  利拉鲁肽治疗显著降低基础胰岛素治疗患者的MACE和死亡率。
 
  参考文献
 
  Masakazu Koshibu, et al. Presented at ADA 78th Scientific Sessions. 289-OR.
 
  Munenori Hiromura, et al. Presented at ADA 78th Scientific Sessions. 487-P.
 
  Scott S. Emerson, et al. Presented at ADA 78th Scientific Sessions. 1065-P.
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