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ADA2018点评 | 翁建平教授团队:探讨T1DM相关机制与自我管理APP应用、GLP-1RA作用机制
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作者:国际糖尿病网 2018/7/19 10:04:00    加入收藏
内容概要:在第78届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,中山大学附属第三医院翁建平教授团队展示了多项研究成果。在1型糖尿病(T1DM)方面,既有微观至细胞水平的研究,也有宏观达自我管理手机应用软件(APP)的应用探索。在机制探讨方面,则展示了胰高糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)的动物实验结果。对此,《国际糖尿病》特邀翁教授对相关研究进行深入点评。

  编者按

 
  在第78届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,中山大学附属第三医院翁建平教授团队展示了多项研究成果。在1型糖尿病(T1DM)方面,既有微观至细胞水平的研究,也有宏观达自我管理手机应用软件(APP)的应用探索。在机制探讨方面,则展示了胰高糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)的动物实验结果。对此,《国际糖尿病》特邀翁教授对相关研究进行深入点评。
 
 

 
翁建平
中山大学附属第三医院
 
  初步探讨中国T1DM患者外周血单个核细胞对前胰岛素原的IFN-γ分泌反应
 
  冼颖欣1,许海霞1,吕婧1,高伊昉2,任文倩1,黄倩雯1,江子誉1,严晋华1,姚斌1,翁建平1
 
  1中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学,广东省糖尿病防治重点实验室;2中山大学附属第一医院
 
  目的:研究表明,HLA-II基因与T1DM易感性密切相关。前胰岛素原(PPI)可能是T1DM的始动靶抗原,在携带高危易感HLA-II类基因DRB1*04:01(DR4)、DQB1*03:02(DQ8)的高加索T1DM患者中已发现PPI特异性1型辅助性CD4+T细胞(Th1)反应。本研究探讨中国T1DM患者外周血中是否存在此类具有分泌IFN-γ功能的CD4+ T细胞。
 
  方法:患者外周血单个核细胞(PBMCs)被序列重叠的PPI长肽段或2条PPI单肽刺激,它们分别是B9-23(为DQ8限制性单肽)以及C19-A3(为DR4限制性单肽)。利用酶联免疫斑点检测(ELISPOT)方法检测PBMCs分泌IFN-γ的水平,以刺激组与对照组的斑点数之比作为刺激指数(SI),SI≥3作为阳性IFN-γ反应的标准。
 
  结果:本研究纳入51例符合临床诊断的T1DM患者,其中19例是病程1年内的新诊断患者。所有患者PBMCs对阳性参照抗CD3抗体刺激产生明显IFN-γ反应,其中96%患者对记忆性抗原潘太欣疫苗产生阳性IFN-γ反应。所有患者对PPI混合肽或单肽均无阳性IFN-γ反应(SI<3),其中6例携带DQ8的患者对B9-23无阳性IFN-γ反应,20例携带DR4的患者对C19-A3无阳性IFN-γ反应。
 
  结论:本研究提示,中国T1DM患者对序列重叠的PPI长肽段无阳性IFN-γ反应,PPI不是触发中国T1DM促炎症性CD4+ T细胞反应的主要抗原,这可能与中国T1DM疾病异质性有关。
 
  专家点评
 
  翁建平  中山大学附属第三医院
 
  高加索人群及NOD小鼠模型研究均证实PPI是T1DM的始动靶抗原,在携带高危易感HLA-II基因的高加索人群中,PPI长肽段能刺激患者PBMCs产生阳性IFN-γ分泌反应,提示它参与CD4+ T活化并介导胰岛β细胞的免疫损伤。鉴于T1DM在不同人群的发病率、胰岛自身抗体阳性率、起病时临床表型及携带的易感HLA-II类基因存在差异,因此PPI是否作为自身抗原引起中国T1DM患者产生促IFN-γ分泌的CD4+ T细胞反应尚缺乏相关报道。本研究发现序列重叠的覆盖PPI全长的肽段不能引起中国T1DM患者PBMCs产生阳性IFN-γ分泌反应,即使在携带与高加索人群相同的易感HLA-II类基因DR4或DQ8的中国患者中也存在类似的阴性结果。此研究结果提示,PPI不是中国T1DM患者促胰岛炎症损伤的CD4+ T细胞活化的主要抗原,也揭示了中国T1DM抗原特异性CD4+ T细胞活化免疫表型及活化机制与高加索人群存在差异。中国T1DM具有独特的遗传背景和疾病临床表型,可能存在其他胰岛自身抗原主导中国T1DM致病性CD4+ T细胞的异常活化。目前,PPI诱导免疫耐受治疗在携带T1DM高危易感HLA-II类基因的高加索人群中被广泛研究,但其在中国T1DM患者中的可行性和有效性仍需进一步探索。
 
  手机APP“糖糖圈”对中国T1DM患者管理的设计和初探
 
  凌萍1,骆斯慧1,严晋华1,郑雪瑛1,杨黛稚1,曾锡锋2,翁建平1
 
  1中山大学附属第三医院,广东省糖尿病防治重点实验室;2深圳市爱宝惟生物科技有限公司
 
  基金项目:广东省科技计划项目 (2017A070713011, 2015A030401034);广州市科技计划项目 (201709010037)
 
  目的:评估手机APP“糖糖圈”对中国T1DM患者管理的有效性。
 
  方法:“糖糖圈”是一款T1DM自我管理教育的手机APP。它的创新在于打破传统的糖尿病自我管理方式,通过“糖糖圈”记录自我血糖监测数据、分享自我管理经验以及提出问题,同时获得其他患者以及家属的评论和鼓励,实现同伴以及医患之间的交流,让该群体不再孤单。“糖糖圈”的四大特色模块包括共同照护、同伴支持、游戏患教以及专家讲堂。“糖糖圈”于2015年9月可以在各大主流手机软件免费下载使用。本研究数据来源于患者在“糖糖圈”记录。
 
  结果:2015年9月至2017年12月,共有来自中国21个省7641例(男/女:3716/3925)T1DM患者下载并使用“糖糖圈”APP,平均年龄为21.28±14.43岁,中位病程为2.50(1.00~6.90)年。18~45岁患者占52%,<18岁患者占41%。24%患者活跃于同伴支持社区平台分享自我管理经验、与病友互助交流。在2903例病程≥1年且使用糖糖圈≥1年的患者中,有435例(14.98%)患者自我血糖监测频率≥4次。以上患者使用糖糖圈1年前后自我血糖监测频率分别为2.43次/周和2.88次/周(P=0.967),HbA1c分别为6.59%±1.40%和6.40%±1.39%(P=0.002),低血糖频率分别为6.75(4.00~11.50)次/周和6.25(2.75~9.67)次/周(P=0.005)。
 
  结论:“糖糖圈”APP可以为T1DM病友及家属提供患患和医患交流的平台,从而实现更好的糖尿病自我管理教育。
 
  专家点评
 
翁建平  中山大学附属第三医院
 
  T1DM是一个需要全面、持续、终身综合管理的疾病,通过频繁的血糖监测、根据饮食运动等影响因素实时调整胰岛素注射剂量来达到控制血糖、延缓慢性并发症的发生发展。根据最新的T1DM流行病学调查数据,中国全年龄段T1DM发病率为1.01/10万,据此推测每年新发病人群达13 000例。在医生层面,中国是一个医疗资源稀缺的国家,平均1名内分泌科医生需要管理糖尿病患者达1万人以上;在患者层面,由于中国地域辽阔,且社会科普教育和救助保障制度的不足,T1DM患者生活隐秘、分布离散,所以通过传统的医疗模式很难实现T1DM患者的综合管理。而互联网的出现刚好给这个疾病带来新的管理模式,可以有效打破患者间的孤立,并把他们联系起来,实现统一管理。
 
  目前,国外针对T1DM管理的手机APP陆续出现。国外部分研究显示,相关APP能提高患者自我管理能力、改善患者血糖控制、解决地理位置带来的不便以及降低就诊时间、减轻医疗负担;但也有调查显示,市场上出现的糖尿病管理APP存在如下不足:①针对患者人群不明确;②对胰岛素剂量的建议缺乏安全性;③设计不足,不能很好地提供合理和专业的临床指导;④患者使用满意度不高等。而中国目前还没有一款基于移动端的T1DM管理APP。
 
  本研究介绍了中国首个T1DM管理的手机APP——糖糖圈。该手机软件打破了传统的T1DM患者自我血糖管理模式,通过互联网工具使得患者拥有电子血糖记录簿、实现病友及医患之间的交流互动、提供更多获取T1DM管理和教育知识的渠道,让患者找到归属感,减轻社会压力,实现更好的自我血糖管理。本项研究是真实世界的一项观察性研究,数据来源于使用“糖糖圈”APP的患者主动登记的人口学信息和自我血糖监测记录资料。研究数据表明,使用“糖糖圈”的人群分布较广、年纪较轻,体现了该软件在中国T1DM患者中的影响力以及年轻患者更易于接受互联网新媒体对疾病的管理。使用“糖糖圈”1年后,患者自我血糖管理频率增加、HbA1c改善以及低血糖频率的减少均说明糖糖圈对T1DM患者管理的有效性。研究的不足在于该研究是观察性研究,数据来源于患者自我报告,而且存在使用手机软件管理疾病的患者通常自我管理能力较强等因素造成的偏倚,目前尚需更长期大样本的患者使用情况分析或前瞻性随机对照研究来探讨该APP的安全性及有效性,以便更好地指导临床实践。
 
  GLP-1通过改善微循环逆转高脂饮食诱导肥胖小鼠的脂肪组织炎症和缺氧
 
  徐芬,陈宗兰,冼颖欣,邓洪容,许雯,梁华,翁建平
 
  中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学,广东省糖尿病防治重点实验室
 
  目的:肥胖是一种慢性低度炎症性疾病,脂肪组织缺氧及微循环障碍可能导致肥胖状态下慢性炎症产生。作为GLP-1受体激动剂,艾塞那肽已被报道具有抗炎作用。本研究探讨艾塞那肽对肥胖小鼠的脂肪炎症、缺氧的作用及其与脂肪组织微循环的关系。
 
  方法:雄性8周龄C57BL/6J小鼠被随机分为正常对照组(NC组)和高脂饮食组,分别给予普通饲料和高脂饲料喂养12周后,高脂饮食组随机分为高脂饮食对照组(HFD组)和艾塞那肽治疗组(HFD+Exe组),NC组和HFD组给予腹腔注射生理盐水,HFD+Exe组给予腹腔注射艾塞那肽(24 nmol/kg/d),干预4周后,检测附睾旁脂肪组织的炎症因子、缺氧指标和血管生成因子的mRNA和蛋白表达量;用激光共聚焦显微镜观察脂肪组织微血管的分布情况。
 
  结果:艾塞那肽可显著降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重及体脂百分比,改善糖耐量和胰岛素抵抗状态。肥胖小鼠的血清炎症因子(IL-6、PAI、TNF-α)和附睾旁脂肪组织的巨噬细胞表面标志物F4/80、趋化因子MCP-1及缺氧指标HIF-1α的mRNA水平在艾塞那肽干预后均明显下降。艾塞那肽还显著提高肥胖小鼠脂肪组织的血管生成因子VEGF、VEGF-R2,以及血管内皮细胞表面标志物PECAM-1的蛋白表达量。激光共聚焦显微镜结果提示肥胖小鼠脂肪组织的微血管密度在艾塞那肽干预后显著增加。
 
  结论:艾塞那肽可改善饮食诱导肥胖小鼠的糖代谢、脂肪炎症和缺氧状态,这可能与艾塞那肽治疗后脂肪组织微循环的改善有关。

  专家点评
  翁建平  中山大学附属第三医院
 
  肥胖相关的慢性炎症被认为与脂肪组织缺氧、微循环障碍有关。艾塞那肽除了有效减轻体重、改善糖代谢和胰岛功能外,还具有抗炎作用,但其具体机制仍不明确。本研究从脂肪组织微循环变化的角度,探讨艾塞那肽对肥胖小鼠脂肪组织炎症和缺氧状态的作用及其可能机制。本研究提示,艾塞那肽可逆转肥胖相关的脂肪炎症和缺氧状态,这一改善作用可能与艾塞那肽治疗后脂肪组织中促血管生成因子增多、微血管密度增加有关,提示艾塞那肽可能通过微循环重构从而参与肥胖相关代谢紊乱的改善,但艾塞那肽改善脂肪组织微循环的具体信号通路仍需进一步深入研究。
 
  科室简介
 
  中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科是教育部重点学科(2007年)、国家临床重点专科(2011年)、广东省糖尿病防治重点实验室(2012年)。学科设有内分泌科病区(102张床位)、门诊、实验室和糖尿病健康教育中心;现有医教研系列人员26人,其中正高5人、副高10人,博士学位者19人,博导6人、硕导19人;护士系列人员37人,副主任护师1人。
 
  近5年来,在医院的大力支持和全体同仁共同努力下,科室门诊量明显提升1.5倍、住院出院人数增加1.6倍、平均住院日明显减少、辐射能力有所增强(进修医生数和省外患者比例明显增加)。科室整体实力增强,对于糖尿病酮症酸中毒、低血糖昏迷、垂体危象、肾上腺危象、甲亢并发重症肝炎、甲亢性心脏病、甲状腺功能低下并黏液水肿性昏迷等内分泌与代谢性疾病急重症的抢救成功率在95%以上。专科2型糖尿病(T2DM)患者的强化治疗、1型糖尿病(T1DM)管理、糖尿病分子分型诊断、介入技术在内分泌疾病的诊断应用等方面具有明显的临床特色,并形成4个特色技术。专科处理疑难重症能力不断增强,并针对临床疑难杂症诊断开展了介入诊断在内分泌疾病诊断中的运用、库欣综合征岩下窦取血、甲状腺静脉取血在甲状旁腺疾病的运用、胰岛素细胞瘤钙刺激分段取血、原发性醛固酮增多症肾上腺取消IVS技术等5个新技术;紧密结合亚专科,针对特殊病例特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)的治疗,开展了IHH治疗方案的Gnrh泵及HCG与HMG管序治疗新技术,针对T2DM合并男性勃起功能障碍开展了假体植入术的新技术;对遗传因素导致的特殊病例Prader Willis综合征等采用了代谢手术治疗新技术,以上新技术的开展提高了专科临床诊疗水平和解决疑难杂症的能力。
 
  科研方面,科室紧密结合我国糖尿病管理率、达标率低,并发症和伴发疾病高发的重大需求,和现阶段缺乏精准诊疗的共性技术问题,提出战略规划和发展重点,专科形成了T1DM转化、T2DM规范化诊疗管理、糖尿病遗传学等特色研究方向:引领并建立了以早期胰岛素强化治疗为核心的“胰岛β细胞休整”治疗新方案,特别是胰岛素早期强化治疗方案被中国T2DM防治指南(2013版)采纳,并针对新方案治疗的适应证及使用时间等发布了中国及国际专家共识,将新诊断T2DM患者短期胰岛素强化治疗方案推向国际;明确了指南推荐的不同治疗方案对中国人群的有效性和安全性,为指南推广及更新提供中国的循证医学证据;明确广东省乃至我国T1DM患者血糖控制差的原因,并了解患者的并发症、生存质量、寿命和卫生经济学情况;明确了我国全年龄段T1DM发病特点和规律,首次绘就了中国全人群T1DM发病图谱,填补了国际空白;首次获得了我国T1DM全人群发病率明确数据,有利于了解疾病负担,为更合理利用卫生资源以及医保政策等卫生政策制定提供了科学依据,在糖尿病防治研究中具有里程碑意义。上述研究在国内外处于先进水平,学科承担了多项国家级重大科研项目,形成关键技术/新方案1项、行业标准1项、获国家科学技术进步奖二等奖1项,教育部和广东省科技进步奖一等奖各1项。近5年发表论文140余篇,其中SCI论文64篇,学科学术地位及影响力不断提高,在国内外同行享有较高声誉。
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