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ADA2018 | Banting科学贡献奖讲座:着眼肝脏和肌肉,探寻T2DM治疗新靶点
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作者:陈芳菲(FANGFEI CHEN) 2018/7/17 11:38:00    加入收藏
内容概要:奥兰多当地时间6月24日上午,在第78届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,备受瞩目的Banting科学贡献奖授予Gerald I. Shulman教授。
  奥兰多当地时间6月24日上午,在第78届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,备受瞩目的Banting科学贡献奖授予Gerald I. Shulman教授。Shulman教授目前为耶鲁大学医学院医学、细胞和分子生物学George R. Cowgill教授,耶鲁大学糖尿病研究中心共同主任,Howard Hughes医学研究所研究人员,并因人胰岛素抵抗分子机制的变革性研究而知名,其研究改变了大家对2型糖尿病(T2DM)发病机制的理解。在接受颁奖后,Shulman教授报告了“胰岛素抵抗机制——对肥胖、脂肪代谢障碍和T2DM影响”的获奖演讲,介绍并分享了其团队开展的研究,让参会者对肝脏及肌肉如何有望成为T2DM治疗的新靶点有了更多了解。
  胰岛素抵抗是T2DM的一大根本病因
 
  糖尿病在全球范围内广泛流行,其防治形势不容乐观。了解正常的葡萄糖代谢过程是了解高血糖原因的第一步。T2DM时葡萄糖与胰岛素之间的相互作用出现问题,胰岛素难以促进肌肉对葡萄糖的摄取及肝糖生成,从而使β细胞功能下降,进而出现空腹及餐后血糖增高。目前,用于治疗T2DM的大多数药物针对的是高血糖症状而非胰岛素抵抗这一根本病因。因此,Shulman教授及其同事一直非常关注能够有效改善肌肉及肝脏胰岛素抵抗的分子基础。
 
  肌糖原合成在糖尿病发病中的作用
 
  为了解肌糖原合成在糖尿病发病中的作用,Shulman教授及其研究团队采用可以对细胞内代谢情况进行无创评估的核磁共振波谱法来研究肝脏及肌肉胰岛素抵抗。结果发现,在正常情况下人体摄入的所有葡萄糖会在胰岛素刺激下形成肌糖原,但T2DM时胰岛素刺激的肌糖原合成过程会严重受损和出现缺陷,而这种胰岛素刺激的肌糖原合成缺陷是导致T2DM时肌肉胰岛素抵抗的主要原因。肌肉胰岛素抵抗可通过促使人体摄入的碳水化合物从糖原向脂肪转化,从而导致致动脉粥样硬化性血脂异常及非酒精性脂肪性肝病。
 
  胰岛素调节肝脏葡萄糖代谢模型研究
 
  Shulman教授创建了胰岛素调节肝脏葡萄糖代谢的模型,胰岛素可通过激活胰岛素信号通路发挥直接作用,主要通过刺激糖原合成来调节肝脏葡萄糖代谢。外周脂肪组织及肝脏的脂解作用受抑制,可导致肝脏乙酰辅酶A含量降低,进而导致肝脏丙酮酸羧化酶活性降低及葡萄糖生成减少。短期禁食时,肝糖原分解是肝脏葡萄糖产生的重要来源,此时胰岛素对肝糖原代谢的直接作用占优势;而长期禁食或高脂饮食后,糖异生是葡萄糖产生的主要来源,胰岛素对肝脏葡萄糖代谢的间接影响占主导地位。探寻与T2DM相关的肝脏葡萄糖代谢失调的特定分子触发因素,将有助于为发现新治疗方法提供思路。从胰岛素调节肝脏葡萄糖代谢的模型可见,导致肝脏胰岛素抵抗及糖异生增加的关键因素是肝脏二酰甘油含量及乙酰辅酶A含量增加。从这个意义上来说,若能找到减少上述代谢物的方法,则可能有望逆转糖尿病。
 
  以肝脏为靶标的线粒体解偶联作用
 
  Shulman教授等人的研究发现,通过以肝脏为靶标的线粒体解偶联促进肝脏线粒体脂肪氧化速率,有助于改善肝脏及肌肉胰岛素敏感性,减少糖异生、极低密度脂蛋白的产生、降低甘油三酯水平。对3种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)啮齿动物模型的研究显示,上述以肝脏为靶标的线粒体解偶联可减少肝脏脂肪,逆转肝脏炎症反应,减轻肝脏纤维化。上述方法有望促使我们研发出治疗合并NASH的T2DM患者的新药。当然,未来需进一步研究探讨上述方法在人体中应用的安全性及疗效。
 
Adapted From ADA Daily
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